Kisspeptin-10 Peptide

KP-10 se pi piti fragman aktif nan fanmi Kisspeptin, ak yon sekans asid amine Tyr Asn Trp Asn Ser Phe Gly Leu Arg Phe NH ₂, yon pwa molekilè apeprè 1320Da, ak yon gwoup C-terminal RF amid kòm domèn debaz reseptè. Reseptè li yo KISSSR (GPR54) lajman eksprime nan ògàn metabolik kle yo tankou ipotalamus santral la (nwayo arcuate, nwayo periventricular), selil beta pankreyas, fwa, tisi adipoz blan (WAT), tisi adipoz mawon (BAT), misk skelèt, elatriye, mete fondasyon metabolik estriktirèl pou regilasyon milti-sib.

Distribisyon santral: Kisspeptin newòn (KNDY newòn) nan nwayo ipotalamik arcuate ko eksprime neuropeptide B (NKB) ak dynorphin, epi yo adjasan a NPY / AgRP (pwomouvwa apeti) ak POMC / ART (siprime apeti) newòn, dirèkteman patisipe nan règleman an nan balans apeti ak enèji.
Distribisyon periferik: KIS1R kontwole sekresyon ensilin nan selil beta pankreyas yo; Fwa KISSSR patisipe nan glikoneogenesis ak sentèz lipid; WAT/BAT KISSSR kontwole diferansyasyon grès, lipoliz, ak tèrmojenèz; KISSSR nan misk skelèt kontwole absorption glikoz ak depans enèji.

KP-10 entegre siyal metabolik atravè yon chemen doub nan règleman sistèm nève santral ak aksyon dirèk nan ògàn periferik, fòme yon rezo metabolik regilasyon nan "ipotalamus pankreyas fwa tisi adipoz".
Mekanis santral: KP-10 mare ak ipotalamik KIS1R, aktive chemen Gq/PLC/IP3/Ca ² ⁺, kontwole ekspresyon neuropeptides apeti tankou NPY, POMC, BDNF, epi resevwa siyal ki soti nan leptin, ensilin, ak ghrelin, kouple estati enèji ak fonksyon repwodiktif.

Mekanis periferik:
Pankreyas: aktive - selil KIS1R, pwomosyon sekresyon ensilin depann de glikoz, pa afekte ensilin debaz, epi evite ipoglisemi.
Fwa: kontwole glikoneogenesis, sentèz glikojèn, ak metabolis lipid, anpeche sentèz grès, ak ankouraje oksidasyon asid gra.
Tisi adipoz: anpeche adipogenèz WAT ak ankouraje lipoliz; Aktive jenerasyon chalè BAT (upregulate UCP1 ak PRDM16) pou ogmante konsomasyon enèji.
Misk skelèt: ankouraje ekspresyon transpò glikoz 4 (GLUT4), amelyore absorption ak itilizasyon glikoz, epi amelyore sansiblite ensilin.

KP-10 se yon peptide insulinotropik fizyolojik ki dirèkteman aktive selil beta pankreyas KIS1R, ankouraje liberasyon ensilin sèlman pandan ipèglisemi san yo pa afekte nivo ensilin fondamantal. Sekirite li yo siyifikativman pi bon pase sekretagòg tradisyonèl yo.
Efè: Eksperyans in vitro sou moun/rat nan pankreyas yo montre ke 100nM KP-10 ka ogmante sekresyon ensilin stimul glikoz (GSIS) pa 50% -80% nan yon fason depandan konsantrasyon; Eksperyans nan vivo nan makak rhesus te konfime ke piki nan venn nan KP-10 (1nmol/kg) ogmante pik ensilin postprandial pa 40% ak diminye zòn ki anba koub glikoz nan san (AUC) pa 25%.

Mekanis molekilè: KP-10 → KISSSR → Aktivasyon pwoteyin Gq → Aktivasyon PLC → jenerasyon IP3 → retikul endoplasmik Ca ² ⁺ lage → Entraselilè Ca ² ⁺ ogmantasyon konsantrasyon → Aktivasyon PKC → ensilin granul exocytosis; Ansanm ogmante - ekspresyon selil GLUT2, amelyore absorption glikoz, ak plis ankouraje GSIS.
Avantaj: Depandans glikoz, risk ki ba anpil pou ipoglisemi; Pa lakòz rediksyon nan selil beta, itilizasyon alontèm -pa diminye fonksyon sekresyon ensilin; Sinèrjetik ak GLP-1 pou amelyore efè ensilinotropik.

KP-10 endirèkteman amelyore sansiblite ensilin, kontwole metabolis glikoz fwa a, diminye pwodiksyon glikoz andojèn, epi diminye glikoz nan san jèn lè li aji dirèkteman sou selil fwa a KIS1R+.
Efè: Gwo rejim alimantè grès pwovoke sourit rezistans ensilin yo te enjekte intraperitoneally ak KP-10 (1 μ g / kg / jou, 4 semèn). Ekspresyon nan gluconeogenesis epatik kle anzim (PEPCK, G6Pase) diminye pa 30% -50%, aktivite glikojèn synthase (GS) ogmante pa 40%, glikoz san jèn diminye pa 1.5-2.0 mmol / L, ak tolerans glikoz te siyifikativman amelyore.

Mekanis molekilè: Aktivasyon KIS1R nan selil fwa → Aktivasyon chemen AMPK → Anpèchman siyal CREB/PGC-1 → Regilasyon transkripsyon jèn glikonejenèz; Ansanm amelyore siyal ensilin (Akt fosforilasyon) → ankouraje sentèz glikojèn ak anpeche pann glikojèn.

KP-10 se yon nouvo sib pou sansibilizasyon ensilin nan dyabèt tip 2 nan fè pwomosyon ekspresyon GLUT4 ak translokasyon manbràn nan misk skelèt, amelyore absorption glikoz ak oksidasyon, ak diminye rezistans ensilin.
Efè: Knockout nan KISS1R diminye ekspresyon GLUT4 nan misk skelèt nan sourit pa 40% ak absorption glikoz pa 35%, sa ki lakòz gwo rezistans ensilin;

Siplemantè KP-10 (1 μ g/kg/jou, 8 semèn) ka ranvèse anomali ki anwo yo, retabli ekspresyon GLUT4 nan nivo sovaj yo, epi ogmante absorption glikoz ki baze sou ensilin pa 50%.
Siyifikasyon klinik: KP -10 (1 μ g / kg / jou, 12 semèn) te enjekte anba lar nan pasyan dyabèt tip 2 (BMI 25-30 kg / m ²), endèks rezistans ensilin (HOMA-IR) te redwi pa 30%, glikozile emoglobin (HbA1c 8% pa te redwi, pa gen 8% risk redwi. nan pran pwa.

KP-10 ka anpeche apoptoz selil, diminye enflamasyon ilo, amelyore mikrosirkulasyon pankreyas, pwoteje fonksyon andojèn ilo, ak retade pwogrè nan dyabèt; An menm tan an, li ka diminye estrès oksidatif ak amelyore konplikasyon vaskilè nan dyabèt.
Efè: Nan sourit dyabèt streptozotocin (STZ), apre 4 semèn nan entèvansyon KP-10, pousantaj apoptoz selil pankreyas yo diminye pa 50%, ekspresyon faktè enflamatwa pankreyas yo (TNF -, IL-6) diminye pa 40%, ak nivo ensilin nan serik ogmante pa 30%.

Mekanis: Aktivasyon KISSSR → aktivasyon chemen PI3K/Akt → anpèchman siyal apoptoz caspase-3/9; Ansanm ogmante ekspresyon de anzim antioksidan (SOD, GSH Px) ak soulaje domaj selil beta medyatè pa espès oksijèn reyaktif (ROS).

KP-10 se yon peptide natirèl anti obezite ki dirèkteman aji sou WAT KISSSR, anpeche diferansyasyon adiposit ak sentèz lipid, ankouraje dekonpozisyon grès, diminye akimilasyon grès, ak bese pwa kò ak pousantaj grès.
Efè: Eksperyans adiposit 3T3 -L1 nan vitro te montre ke 100nM KP-10 ka anpeche diferansyasyon adiposit pa 40% epi redwi kontni lipid pa 50%; Sourit obèz sou yon rejim alimantè ki gen anpil grès yo te entèvni ak KP-10 pou 8 semèn (1 μ g / kg / jou), sa ki lakòz yon pèdi pwa nan 8% -12%, yon rediksyon 30% nan pwa grès epididimal, ak yon diminisyon 20% -30% nan trigliserid serom (TG) ak kolestewòl total (TC).

Mekanis molekilè:
Anpèchman Pwodiksyon Grès: Aktivasyon KISSSR → AMPK Pathway Activation → Anpèchman SREBP-1c/PPAR Fat Transkripsyon Sentèz Grès → Downregulation nan Asid Gra Synthase (FAS) ak ekspresyon Acetyl CoA Carboxylase (ACC) → Diminye Sentèz Lipid.
Pwomosyon dekonpozisyon grès: Aktivasyon KISSSR → Aktivasyon chemen cAMP PKA → Lipaz òmòn sansib (HSL) ak fosforilasyon trigliserid adipoz (ATGL) → Lipoliz amelyore → Ogmantasyon liberasyon asid gra gratis (FFA) pou rezèv enèji oswa transpò nan fwa a pou oksidasyon.

KP-10 aktive BAT KISSSR, ogmante ekspresyon kle tèrmojenik pwoteyin UCP1 ak PRDM16, ankouraje tèrmojenèz ki pa tranble, ogmante depans enèji, epi redwi risk pou yo obezite. Li se yon nouvo objektif pou "boule grès".
Efè: Knockout nan KISS1R nan sourit diminye ekspresyon BAT UCP1 pa 50%, diminye tèrmojenèz pa 40%, ak ogmante risk pou yo obezite;

Siplemantè KP-10 ka ranvèse anomali ekspresyon UCP1, ogmante aktivite tèrmojenik BAT pa 60%, ogmante depans enèji pa 25%, epi redwi siyifikativman obezite pwovoke pa rejim alimantè ki gen anpil grès.
Mekanis: KP-10 → KISSSR → Gq/PLC/IP3/Ca ² ⁺ chemen → Ca ² ⁺ foul → aktivasyon siyal CREB/PGC-1 → upregulation nan UCP1 ak PRDM16 transkripsyon → amelyore tèrmojenèz mitokondriyo nan BAT.