Shaanxi BLOOM Tech co, Ltd se youn nan manifaktirè yo ki pi eksperyans ak founisè nan icatibant cas 130308-48-4 nan Lachin. Byenveni nan an gwo en meyè kalite icatibant cas 130308-48-4 pou vann isit la nan faktori nou. Bon sèvis ak pri rezonab ki disponib.
Icatibant(HOE 140), souvan yon poud blan, fòmil molekilè C59H89N19O13S, CAS 130308-48-4. Firazyr, yon dwòg espesifik HAE devlope pa Shire, te apwouve pa FDA a nan dat 25 Out 2011 pou tretman an nan atak egi nan angioedema éréditèr nan adilt ki gen laj 18 ak pi wo. Li se tou twazyèm dwòg la apwouve pa FDA pou tretman atak HAE. Acetate etinib gen yon estrikti inik ki sanble ak bradykinin, men li gen senk asid amine ki pa sòti nan pwoteyin. Li se yon gwo antagonist konpetitif selektif nan reseptè bradykinin tip 2 (B2), ki trete HAE egi pa anpeche efè bradykinin ki gen rapò ak anfle lokal, enflamasyon, ak sentòm doulè nan zòn anbolik la. HAE se jis youn nan plizyè endikasyon posib pou tretman li yo, pandan ke lòt endikasyon potansyèl yo enkli opresyon, siwoz, ak lòt kalite èdèm vaskilè. Se konsa, pwodui sa a gen gwo valè medsin ak gwo kandida mache.
|
Bouchon pou boutèy ak bouchon Customized:
|
|
|
Fòmil chimik |
C59H89N19O13S |
|
Mass egzak |
1304 |
|
Pwa molekilè |
1305 |
|
m/z |
1304 (100.0%), 1305 (63.8%), 1306 (20.0%), 1305 (6.6%), 1306 (4.5%), 1306 (4.5%), 1307 (4.1%), 1307 (2.9%), 1306 (2.7%), 1307 (1.7%), 1307 (1.3%), 1305 (1.0%) |
|
Analiz elemantè |
C, 54.32; H, 6.88; N, 20.40; O, 15.94; S, 2.46 |
Angioedema éréditèr (HAE) se yon maladi jenetik otozomal dominan ki ra, ak yon to ensidans mondyal apeprè 1/50000 a 1/100000. Mekanis patolojik debaz la se defisi oswa fonksyon nòmal nan C1 esterase inhibitor (C1-INH), ki mennen nan aktivasyon twòp nan sistèm nan konpleman ak sistèm kontak, kidonk sa ki lakòz twòp pwodiksyon bradykinin. Kòm yon vazodilatatè ki pisan, bradykinin ogmante pèmeyabilite vaskilè ak deklannche èdèm tisi lokal pa lye ak reseptè B2 nan selil andotelyal yo. Mekanis sa a vin deklanche dirèk pou atak HAE egi, akIcatibant, kòm yon antagonis selektif reseptè bradykinin B2, vin tounen yon dwòg kle pou tretman atak egi HAE pa bloke chemen sa a.
1.1 Modèl jenetik ak mitasyon jèn
HAE divize an tip I ak tip II, tou de ki te koze pa mitasyon nan jèn SERPING1 la. Pasyan tip I yo gen yon nivo C1-INH ki pi ba pase 30% nan seri nòmal la, pandan ke pasyan tip II yo gen defo fonksyonèl men nivo nòmal oswa ki wo nan C1-INH. Mitasyon mennen nan enkapasite nan C1 INH efektivman anpeche aktivite a nan faktè konpleman XIIa ak kallikrein, kidonk deklanche yon reyaksyon kaskad nan sistèm kontak la.
1.2 Divèsite fenotip klinik yo
Manifestasyon klinik HAE yo trè eterojèn, ak sentòm tipik ki gen ladan:
Èdèm po: Èdèm ki pa deprime nan branch yo, figi, ak zòn jenital ki dire pou 2-3 jou epi ki ka lakòz pigmantasyon.
Èdèm nan gòj: Sentòm ki pi menase lavi-, ak yon to ensidans apeprè 50%, ki manifeste kòm difikilte pou respire ak anrou.
Si yo pa trete, risk pou toufe ka rive jiska 30%.
Doulè nan vant: ki te koze pa èdèm nan mukoza entesten, manifeste kòm gwo kolik, kè plen, ak vomisman, fasil misdiagnosed kòm yon vant egi.
Pa gen urtikè oswa gratèl: Kontrèman ak èdèm alèjik, HAE èdèm manke eritem po oswa demanjezon, ak dyagnostik depann sou tès laboratwa.
1.3 Faktè deklanche ak modèl kriz malkadi
Atak HAE yo souvan deklanche pa twò grav (tankou pwosedi dantè), estrès emosyonèl, enfeksyon, oswa fluctuations ormon (tankou peryòd règ). Frekans kriz yo varye anpil nan mitan moun, sòti nan plizyè fwa nan yon ane a plizyè fwa nan yon semèn, ki afekte seryezman kalite lavi pasyan yo.
2.1 Mekanis Molekilè Aktivasyon Sistèm Kontak
C1-INH se inibitè prensipal la nan sistèm kontak la, kenbe yon balans ant pwodiksyon bradykinin ak degradasyon pa anpeche aktivite faktè XIIa ak kininaz. Lè C1-INH enfim:
Aktivasyon Faktè XIIa: Faktè XII aktive espontaneman nan XIIa sou sifas ki chaje negatif (tankou selil andotelyo), kòmanse chemen koagulasyon andojèn.
Pwodiksyon kinaz:Icatibantaktive plasma pre-kallikrein, ki se yon kininaz ki fende gwo pwa molekilè kininogen (HK) pou pwodui bradykinin.
Konpleman deklanchman sistèm kontoune: XIIa ansanm aktive konpleman C1, ki mennen nan fòmasyon nan C3 ak C5 convertases, plis divilge toksin alèjik C3a ak C5a, agrave repons enflamatwa a.
2.2 Efè byolojik bradykinin ak fòmasyon èdèm
Bradykinin medyatè efè sa yo atravè reseptè B2:
Vasodilatasyon: Aktivasyon nan endothelial nitrik oksid sentaz (eNOS) ak siklik adenosine monofosfat (cAMP) chemen mennen nan detant nan misk vaskilè lis.
Ogmantasyon pèmeyabilite vaskilè: Lè yo aktive fosfolipaz A2 (PLA2) ak sentèz prostaglandin, junctions selil andotelyal yo deranje, ki mennen nan ekstravazasyon pwoteyin plasma.
Transdiksyon siyal doulè: Aktivasyon reseptè tranzitwa potansyèl asid vanilik subtip 1 (TRPV1) chanèl deklannche enflamasyon neurogenic ak doulè.
Eksperyans sou bèt yo te montre ke sourit ki manke reseptè B2 yo montre yon rediksyon enpòtan nan èdèm apre deklanchman sistèm kontak la, ki konfime ke bradykinin se medyatè debaz edèm HAE.
2.3 Efè anplifikasyon nan reyaksyon kaskad enflamatwa
Bradykinin pa sèlman lakòz dirèkteman flit vaskilè, men tou, anplifye repons enflamatwa atravè mekanis sa yo:
Aktivasyon nan sistèm konpleman: bradykinin pwovoke ekspresyon selil endothelial nan reseptè C3a ak C5a, amelyore efè toksin alèjik yo.
Rekritman selil enflamatwa: ankouraje enfiltrasyon netrofil ak eozinofil lè yo ogmante E-selektin ak molekil adhesion selil vaskilè-1 (VCAM-1).
Pwovoke lage cytokine: eksitan selil endothelial yo sekrete interleukin-6 (IL-6) ak timè necrosis faktè alfa (TNF -), fòme yon bouk fidbak pozitif.
Mekanis nan aksyon nan ateban: blokaj egzak nan siyal bradykinin
3.1 Estrikti chimik dwòg ak karakteristik obligatwa reseptè yo
Etibante se yon dekapeptid sentetik ki gen senk asid amine ki pa pwoteyin (D-arginin, D-tirozin, idroksiprolin, tioprolin, D-isoleucine). Estrikti li trè sanble ak bradykinin, men li ka reziste degradasyon pa bradykinin lyase. Etid farmakodinamik yo montre ke afinite ateban pou reseptè B2 yo konparab ak bradykinin, men to disosyasyon an pi dousman epi dire efikasite a pwolonje pa 2-3 fwa.
3.2 Molekilè baz antagonis konpetitif
Etibatide bloke siyal bradikinin la atravè metòd sa yo:
Konpetisyon reseptè obligatwa: Konpetisyon ak bradykinin pou mare nan sit la obligatwa pozitif nan reseptè B2 a, anpeche bradykinin pwovoke chanjman konformasyon nan reseptè a.
Anpèchman transdiksyon siyal: Bloke reseptè G pwoteyin makonnen (GPCR) - medyatè fosfolipas C (PLC) ak aktivasyon adenylate cyclase (AC), anpeche aflu kalsyòm ak pwodiksyon cAMP.
Anpèchman entènalizasyon: anpeche entèrnalizasyon reseptè B2 apre yo fin mare bradykinin, kenbe ekspresyon reseptè yo sou sifas manbràn selilè a.
3.3 Prèv sipò nan etid preklinik
Modèl bèt: Nan modèl èdèm pye rat pad ki te pwovoke pa bradykinin, pretreatman ak ateban ka diminye volim èdèm pa 85%, ki pi efikas pase antihistamin tradisyonèl yo.
Eksperyans vaskilè Ex vivo: Ekspozisyon selil endothelial venn lonbrit imen an bradykinin te lakòz anpèchman konplè nan ogmante pèmeyabilite vaskilè ak pwodiksyon oksid nitrique pa ateban.
Validasyon knockout jen: B2 reseptè ensufizant sourit pa te montre okenn repons a bradykinin, plis konfime espesifik sib.
Kounye a, gen anpil pwosesis sentèz rapòte pouIcatibant, sitou lè l sèvi avèk solid-metòd sentèz faz, ki enplike nan kouple gradyèl nan asid amine.
Metòd sentèz laboratwa nou an pral prezante anba a pou referans sèlman.
Ajoute 11.1g nan 2-chlorotrimethyl klori résine ak yon degre sibstitisyon nan 0.9mmol / g nan kolòn nan reyaksyon solid-faz, epi ajoute DMF anfle résine pou 30 minit. Ajoute 3.50mLDIPEA a 12.98g Fmoc Arg (Pbf) OH, aktive pou 5 minit, Lè sa a, ajoute DMF anfle résine pou ekilib reyaksyon pou 10 minit, Lè sa a, ajoute 3.50mLDIPEA, reyaji nan tanperati chanm pou 45 minit, epi sele ak metanol pou 20 minit. Apre yo fin retire solisyon reyaksyon an, DMF te lave twa fwa, ki te swiv pa DCM lave twa fwa, ak Lè sa a, metanol te itilize pou retresi twa fwa pou 3 minit, 5 minit, ak 8 minit, respektivman, jwenn Fmoc Arg (Pbf) CTC résine. Degre sibstitisyon an te detekte yo dwe 0.5mmol / g.
Peze 10mmol Fmoc Arg (Pbf) CTC résine epi ajoute li nan yon reyaktè solid-faz. Anfle ak DMF pou 0.5 èdtan, Lè sa a, retire pwoteksyon Fmoc de fwa ak 20% DBLK, chak fwa pou 10 minit ak 5 minit, respektivman. Apre lave, konekte Fmoc Oic OH. Fonn 11.73g Fmoc Oic OH, 4.9g HOBt, ak 6.1mL DIC nan DCM (yon ti kantite DMF ka ajoute pou solubilizasyon), aktive nan yon beny dlo glas pou 7 minit, ajoute nan yon faz solid{13}}reaktè, epi reyaji nan tanperati chanm pou 1-2 èdtan. Pwen final reyaksyon an detèmine pa metòd ninhydrin la. Apre reyaksyon an fini, retire solisyon reyaksyon an, lave ak DMF, epi retire pwoteksyon Fmoc de fwa ak 20% DBLK, chak fwa pou 10 minit ak 5 minit, respektivman. Apre lave, prepare pou koup asid amine kap vini an.
Fonn 11.91g Fmoc D Cit OH, 5.00g HOAt, ak 11.4g HATU nan DCM (yon ti kantite DMF ka ajoute pou solubilizasyon), ajoute 3.87g DIPEA nan yon beny dlo glas pou deklanchman pou 7 minit, Lè sa a, ajoute nan yon tanperati solid --2 èdtan reyaji. Pwen final reyaksyon an detèmine pa metòd ninhydrin la. Apre reyaksyon an fini, retire solisyon reyaksyon an, lave ak DMF, epi retire pwoteksyon Fmoc ak 20% DBLK. Apre lave, prepare pou koup asid amine kap vini an.
Fonn 11.49g Fmoc Ser (tBu) OH, 5.00g HOAt, ak 6.1mL DIC nan DCM (yon ti kantite DMF ka ajoute kòm yon solubilizer), aktive nan yon beny dlo glas pou 7 minit, Lè sa a, ajoute nan yon faz solid -reaktè ak reyaji nan tanperati chanm pou 1-2 èdtan. Pwen final reyaksyon an detèmine pa metòd ninhydrin la. Apre reyaksyon an fini, retire solisyon reyaksyon an, lave ak DMF, epi retire pwoteksyon Fmoc ak 20% DBLK. Apre lave, prepare pou koup asid amine kap vini an.
Fonn 11.79g Fmoc Thi OH, 5.00g HOBt, ak 11.37g HBTU nan DCM (yon ti kantite DMF ka ajoute pou solubilizasyon), aktive ak 3.87g DIPEA nan yon beny dlo glas pou 7 minit, Lè sa a, ajoute nan yon faz solid -reaktè pou 1-2 èdtan ak reyaji nan tanperati chanm. Pwen final reyaksyon an detèmine pa metòd ninhydrin la. Apre reyaksyon an fini, retire solisyon reyaksyon an, lave ak DMF, epi retire pwoteksyon Fmoc ak 20% DBLK. Apre lave, prepare pou koup asid amine kap vini an.
Fonn 8.91g Fmoc Gly OH, 5.00g HOBt, ak 9.63g TBTU nan DCM (yo ka ajoute yon ti kantite DMF pou solubilizasyon), aktive ak 3.63g TMP nan yon beny dlo glas pou 7 minit, apresa ajoute nan yon faz solid -reaktè epi reyaji nan tanperati chanm pou 1-2 èdtan. Pwen final reyaksyon an detèmine pa metòd ninhydrin la. Apre reyaksyon an fini, retire solisyon reyaksyon an, lave ak DMF, epi retire pwoteksyon Fmoc ak 20% DBLK. Apre lave, prepare pou koup asid amine kap vini an.
Fonn 12.27g Fmoc Hyp (tBu) OH, 5.00g HOAt, ak 9.66g TATU nan DCM (avèk yon ti kantite DMF kòm solubilizer), ajoute 3.63g TMP nan yon beny dlo glas pou deklanchman pou 7 minit, Lè sa a, ajoute nan yon faz solid pou tanperati chanm pou 5-1}}. Pwen final reyaksyon an detèmine pa metòd ninhydrin la. Apre reyaksyon an fini, retire solisyon reyaksyon an, lave ak DMF, epi retire pwoteksyon Fmoc ak 20% DBLK. Apre lave, prepare pou koup asid amine kap vini an.
Fonn 10.11g Fmoc Pro OH, 5.00g HOAt, ak 11.4g HATU nan DCM (yo ka ajoute yon ti kantite DMF pou solubilizasyon), aktive ak 3.87g DIPEA nan yon beny dlo glas pou 7 minit, apresa ajoute nan yon solid -faz tanperati chanm pou 1-2 èdtan reyaksyon. Pwen final reyaksyon an detèmine pa metòd ninhydrin la. Apre reyaksyon an fini, retire solisyon reyaksyon an, lave ak DMF, epi retire pwoteksyon Fmoc ak 20% DBLK. Apre lave, prepare pou koup asid amine kap vini an.
Fonn 19.44g Fmoc Arg (Pbf) OH, 5.00g HOAt, ak 11.4g HATU nan DCM (yon ti kantite DMF ka ajoute pou solubilizasyon), aktive ak 3.87g DIPEA nan yon beny dlo glas pou 7 minit, Lè sa a, ajoute nan yon tanperati solid{5}}-2 èdtan reyaji nan chanm{5}} ak reyaji. Pwen final reyaksyon an detèmine pa metòd ninhydrin la. Apre reyaksyon an fini, retire solisyon reyaksyon an, lave ak DMF, epi retire pwoteksyon Fmoc ak 20% DBLK. Apre lave, prepare pou koup asid amine kap vini an.
Fonn 19.44g Fmoc D Arg (Pbf) OH, 5.00g HOAt, ak 11.4g HATU nan DCM (yo ka ajoute yon ti kantite DMF pou solubilizasyon), ajoute 3.87g DIPEA pou aktive nan yon beny dlo glas pou 7 minit, Lè sa a, ajoute nan yon tanperati solid {{{5}-2} reyaji nan tanperati chanm ak reyaji. Pwen final reyaksyon an detèmine pa metòd ninhydrin la. Apre reyaksyon an fini, retire solisyon reyaksyon an, lave ak DMF, epi retire pwoteksyon Fmoc ak 20% DBLK. Lave ak DMF twa fwa, DCM twa fwa, retresi ak metanol twa fwa, pou 3 minit, 5 minit, ak 8 minit, respektivman. Vakyòm sèk pou jwenn Etibante acetate peptide résine.
Prepare 200mL nan reyaktif krak, ki gen ladan 190mL nan asid trifluoroacetic, 6mL nan triisopropylsilane, ak 4mL nan dlo, epi pre fre pou 30 minit nan yon frijidè. Ajoute 20.0g Etibante acetate peptide résine nan yon flacon anba wonn 500mL, Lè sa a, vide 200mL nan reyaktif liz prepare nan résine a, brase pandan y ap nan yon beny glas, prezante gaz nitwojèn, epi reyaji pou 30 minit. Retire beny glas la epi kontinye reyaksyon an nan tanperati chanm pou 2 èdtan. Filtre résine a epi kolekte filtraj la. Lave résine a ak yon ti kantite asid trifluoroacetic, filtre, epi rantre filtraj la. Dousman ajoute filtraj la nan 20L nan etè glas pou fòme yon presipite blan. Santrifije a 3000 rpm pou kolekte presipite a. Lave presipite a ak etè glas 5 fwa epi sèk li anba presyon redwi pou jwenn 10.3g peptide brit. Pite aIcatibantwas detected to be>90% pa HPLC.
Baj popilè: icatibant cas 130308-48-4, Swèd, manifaktirè, faktori, wholesale, achte, pri, esansyèl, pou vann