SR9011 poudse yon konpoze rechèch, ki fè pati kategori agonist reseptè Rev-Erba. Li sitou vize ak kontwole ekspresyon an nan jèn ki gen rapò ak revèy la byolojik. Nan fòm poud li yo, li se souvan itilize nan rechèch laboratwa epi li gen efè potansyèl regilasyon sou metabolis, anti-enflamatwa, ak anti-timè aktivite yo. Etid yo montre ke SR9011 ka anpeche BMAL1 ak revèy jèn yo pa aktive Rev-ERBA / reseptè yo, ki afekte ritm lan sirkadyèn, kidonk entèfere ak glikoz ak metabolis lipid ak potansyèlman amelyore obezite ak dyabèt. Anplis de sa, li te jwenn oaza pwovoke apoptoz nan selil kansè yo, men li gen toksisite relativman ba nan selil nòmal. Nòt: SR9011 pa gen ankò yo te apwouve pou itilize imen ak se sèlman pou rezon rechèch. Sekirite alontèm li yo, farmakokinetik, ak efè segondè toujou mande pou plis etid. Itilizatè yo dwe entèdi pwotokòl laboratwa epi evite enjèstyon aksidan oswa kontak ak manbràn mikez yo. Lè w ap achte, chwazi yon founisè bon repitasyon asire pite ak bon jan kalite, epi swiv règleman ki enpòtan pou depo (egzanp, nan -20 degre nan yon kote ki fè nwa). Kounye a, se valè rechèch la nan SR9011 sitou konsantre nan jaden yo nan maladi metabolik ak kansè, men kandida yo aplikasyon klinik rete yo dwe verifye.
|
|
|
SR9011 Powder Coa
Enfòmasyon chimik debaz yo
Powder SR9011 se yon atifisyèlman sentèz reseptè nikleyè Rev-ERB / agonist. Non chimik li se 3-[[((4-klorofenil) methyl] [(5-nitro-2-thienyl) methyl] amino] methyl] -N-pentyl-1-pirolidinamid, ak fòmil molekilè nan C₂₃cln₄o₃o ak yon pwa molekilè nan 479.04 G/mol. Estrikti chimik li yo gen gwoup kle tankou bag la thienyl, bag pyrrolidine, ak gwoup klorofenil, ki kolektivman detèmine aktivite byolojik li yo.
Pwopriyete fizik ak chimik
Aparans ak fòm
Poud la SR9011 se nòmalman yon blan nan limyè solid jòn ak yon pite nan plis pase 98% (detekte avèk HPLC). Pwodwi a wo-pite se kritik pou fyab la nan rezilta eksperimantal, espesyalman nan selil ak eksperyans bèt.
Solubility
DMSO (dimetil sulfoxide): solubility se 2 mg/mL (solisyon klè), epi li se yon sòlvan souvan itilize nan laboratwa a.
Etanòl: Solubility se relativman wo, men valè a espesifik varye depann sou founisè a.
Dlo: Li se prèske solubl ak bezwen yo dwe prepare kòm yon solisyon k ap travay ak yon sòlvan asistan (tankou DMSO oswa etanòl).
Kloroform, methanol: pasyèlman soluble, men efikasite nan yap divòse a pi ba pase sa yo ki an DMSO.
Estabilite ak depo
Kout tèm depo: Li rekòmande nan magazen nan -20 degre nan yon frijidè pou fè pou evite repete lè w konjele ak deglase.
Depo alontèm: Li ta dwe sele ak pwoteje soti nan limyè yo anpeche oksidasyon ak deliquescence.
Kondisyon transpò: Anjeneral pake ak glas ble oswa glas sèk asire tanperati ki estab.
Lòt paramèt fizik
Dansite: apeprè 1.3 g/cm³ (valè prevwa).
Pwen bouyi: 642.8 degre (prevwa valè, anba 760 mmHg kondisyon).
Flash Point: 342.6 degre (prevwa valè).
Endèks refraktif: 1.595 (prevwa valè).
Koyefisyan asidite (PKA): 14.71 (valè prevwa).
Pwopriyete byochimik
SR9011 se yon agonist ki pisan nan Rev-ERB / reseptè nikleyè. Mekanis li yo nan aksyon se jan sa a:
Rev-ERB: IC₅₀=790 NM (anpeche aktivite transcriptional).
Rev-ERB: IC₅₀=560 NM (anpeche aktivite transcriptional).
Pa aktive Rev-ERB, SR9011 ka anpeche ekspresyon an nan sirkadyèn ritm ki gen rapò ak jèn tankou BMAL1 ak revèy, kidonk reglemante revèy la byolojik ak pwosesis metabolik yo.
Grès metabolis: Nan modèl sourit, SR9011 ka diminye nivo lipid san, diminye akimilasyon grès, ak ogmante konsomasyon enèji.
Metabolis glikoz: pa reglemante jèn ki gen rapò ak sekresyon ensilin (tankou GCK ak SLC2A2), li amelyore tolerans glikoz.
Repons enflamatwa: inibit ekspresyon an nan faktè pro-enflamatwa (tankou IL-6 ak TNF-), diminye repons enflamatwa.
SR9011 ka anpeche aktivite a nan osilator a sirkadyèn (tankou newòn SCN) nan chemen an rev-erb-depandan, sa ki lakòz:
Redwi aktivite lokomotè nan faz nan fè nwa nan sourit yo.
Chanjman nan nivo ekspresyon jèn ritm sirkadyèn (tankou Per2 ak Cry1).
Tan rekiperasyon an konsistan avèk tan clearance dwòg la (<24 hours).
Liy selil kansè nan tete: SR9011 ka pwovoke G0/G1 faz arestasyon sik selilè ak anpeche pwopagasyon (kèlkeswa estati ER oswa HER2).
Selil HepG2: inibit ekspresyon BMAL1 mRNA nan yon fason rev -ERB / ki depann.
Etid Autophagy: diminye kantite autophagosomes, ki mennen ale nan p62 ak akimilasyon lisosòm.
Modèl sourit:
Dòz-depandan anpèchman nan ekspresyon jèn tankou SERPINE1 (fibrinolytic plasminogen aktivatè inibitè 1 kalite) ak CYP7A1 (kolestewòl 7 - hydroxylase).
Redwi konpòtman wou kouri, ak yon efikasite (ed₅₀=56 mg/kg) ki konsistan avèk efikasite nan inhibition nan rev-ERB repons jèn.
Modèl zebrafish: kontwole ekspresyon ritm sirkadyèn nan jèn otofag.
Sekirite ak toksisite
Enfòmasyon avètisman
GHS07 Pawòl AVÈTISMAN: Avètisman (stimul je, po ak aparèy respiratwa).
Deklarasyon danje:
H315: lakòz iritasyon po.
H319: lakòz iritasyon je grav.
Rekòmandasyon Operasyonèl
Mete gan pwoteksyon, gwo linèt ak rad laboratwa.
Opere nan yon kapo vapè pou evite rale nan pousyè oswa vapè.
Waste yo ta dwe okipe dapre règleman sekirite laboratwa yo.
Jaden aplikasyon
Rezon rechèch
Rechèch sou biyoloji ritm sirkadyèn.
Eksplorasyon nan mekanis yo nan maladi metabolik (tankou obezite, dyabèt).
Rechèch sou règleman kansè nan selil kansè ak aje.
Potansyèl valè klinik
Malgre ke li se toujou nan etap nan rechèch pre -klinik, SR9011 montre potansyèl nan tretman an nan sendwòm metabolik ak maladi enflamatwa.
Règleman ritm sirkadyèn ak tretman maladi dòmi
Nwayo mekanis
SR9011poud, kòm yon Rev -ERB / agonist reseptè nikleyè, dirèkteman entèvni nan aktivite yo osilasyon nan mamifè Circadian ritm Sant lan - nwayo a suprachiasmatic (SCN) pa anpeche ekspresyon an nan faktè transkripsyon BMAL1 ak revèy. Nan modèl la sourit, yon sèl piki intraperitoneal (100 mg/kg) ka konplètman anpeche konpòtman an wou kouri pandan faz la fè nwa ak efè a konplètman disparèt nan lespas 24 èdtan, ki endike nati revèsib li yo.
Done rechèch pre -klinik
Jet lag sendwòm modèl:Nan eksperyans la sourit jè fo, SR9011 ka akselere vitès la retabli nan ritm lan sirkadyèn ak diminye tan ki nesesè pou adaptasyon nan yon zòn tan nouvo pa 40%.
Twoub chanjman faz dòmi:Pou fibroblast ki sòti nan pasyan ki gen maladi ki pa 24-èdtan dòmi-reveye, nan kilti vitro, SR9011 ka retabli ekspresyon an sirkadyèn ritm nan jèn la PER2, ak yon ogmantasyon anplitid nan 65%.
Chanjman simulation travay:Nan modèl la sourit travay fòse, administrasyon kontinyèl pou 7 jou ka amelyore mantal fleksibilite ak diminye to a erè pa 32%.
Aplikasyon pou klinik potansyèl yo
Tretman sible nan sendwòm reta faz dòmi (DSPD)
Soulajman nan reyaksyon zòn tan deklannche pa kwa-tan vwayaj zòn
Entèvansyon nan dezòd ritm sirkadyèn nan travayè chanjman
Entèvansyon pou sendwòm metabolik
Règleman Metabolism Grès
SR9011 poudAktive reseptè a Rev-ERB ak inibit ekspresyon an nan anzim kle SREBP1C a pou sentèz grès, pandan y ap fè pwomosyon aktivite a nan PPAR la jèn ki gen rapò ak grès. Nan modèl sourit DIO (rejim alimantè-pwovoke) sourit:
Administrasyon kontinyèl pou 28 jou (100 mg/kg/jou) ka diminye pwa kò a pa 18%
Pwa a nan pad an grès epididim diminye pa 42%
Plasma gratis nivo asid gra diminye pa 31%
Omeyostazi glikoz amelyore
Sansiblite ensilin: Nan modèl sourit dyabèt 2-kalite, SR9011 ka retabli ekspresyon an nan ensilin fwa ensilin substrate-2 (IRS-2), ogmante pousantaj la perfusion glikoz pa 2.3 fwa.
Anpèchman anabolism glikoz: pa anpeche ekspresyon an nan PEPCK ak G6Pase jèn, jèn nivo glikoz nan san diminye pa 28%.
Pwoteksyon selil: Nan liy lan selil MIN6, SR9011 pretrateman ka diminye apoptoz selil pwovoke pa IL-1 pa 57%.
Jesyon nan dislipidemi
Diminye ba-dansite lipoprotein (LDL) kolestewòl pa 35%
Ogmante kolestewòl lipoprotein wo dansite (HDL) pa 22%
Diminye zòn plak aterosklereuz pa 41% (ApoE modèl sourit pentch)
Asistans tretman kansè
Règleman sik selilè
Nan liy selil kansè nan tete (MCF-7, MDA-MB-231), SR9011 montre:
Pwopòsyon selil faz G0/G1 ogmante pa 45%
Nimewo a nan selil faz S diminye pa 38%
Ekspresyon cyclin D1 diminye pa 72%
Ekspresyon p21 ogmante pa 3.6 fwa
Anpèchman nan otofag flux
Nan selil kansè nan fwa HepG2, tretman SR9011 mennen nan yon rediksyon 63% nan kantite autophagosomes
Rapò a nan LC3-II/LC3-mwen diminye pa 51%
Akimilasyon nan pwoteyin p62 ogmante pa 2.8 fwa
Konbine terapi amelyore efikasite
Lè konbine avèk cisplatin, valè IC50 liy selil kansè nan ovè (SKOV3) ka redwi de 8.2 μm a 3.1 μm
Lè konbine avèk paclitaxel, yo ka to apoptoz la nan selil kansè nan tete ap ogmante de 22% a 58%
Nan modèl ksenograft kansè nan poumon, lè konbine avèk PD-1 antikò, se volim nan timè redwi pa 73%
Entèvansyon pou maladi neurodégénératives
Modèl maladi alzayme a
Nan 5XFAD sourit transjenik, kontinyèl administrasyon nan SR9011 pou 8 semèn kapab:
Diminye zòn nan nan yon plakèt pa 39%
Renmèt dansite sinaptik la nan ipokanp a 82% nan nivo nan bwa-kalite
Amelyore pèfòmans nan tès la labirent dlo Morris, ak latansi a chape pi kout pa 47%
Pwoteksyon maladi Parkinson la
Nan modèl sourit MPTP-induit,SR9011poudÈske:
Pwoteje newòn dopaminergic nan substantia nigra a, ak yon ogmantasyon pousantaj siviv nan 58%
Renmèt nivo dopamine nan striatum a 71% nan debaz yo
Amelyore pèfòmans nan tès la Rotarod, ak yon ogmantasyon 2.3-pliye nan dire a nan rete
Mekanis Règleman Enflamatwa
Anpeche deklanchman an nan enflammasome NLRP3 nan microglia, ak yon rediksyon 64% nan IL-1 sekresyon
Diminye ekspresyon GFAP nan astrocytes pa 39%
Diminye nivo nan TNF- nan likid pèt pa 52%
Amelyore pèfòmans motè
Amelyorasyon nan andirans
Nan modèl la sourit egzèsis andirans, gwoup la administrasyon SR9011:
Ogmante distans kouri pa 43%
Amelyore absorption maksimòm oksijèn (VO2max) pa 28%
Ogmante dansite mitokondriyo nan misk pa 36%
Rekiperasyon nan misk akselere
Nan modèl la aksidan nan misk pwovoke pa fè egzèsis inik, SR9011 kapab:
Diminye kreyin kinaz (CK) flit pa 47%
Akselere rekiperasyon fòs nan misk nan nivo debaz pa 89%
Anpeche ekspresyon faktè enflamatwa IL-6 pa 62%
Amelyore fleksibilite metabolik
Ankouraje konvèsyon nan misk zo soti nan metabolis glikoz nan oksidasyon asid gra
Ogmante to metabolik repoze pa 19%
Ogmante pwopòsyon nan ekipman pou enèji grès pandan egzèsis pa 31%
Baj popilè: SR9011 poud, founisè, manifaktirè, faktori, en, achte, pri, esansyèl, pou vann