Endikasyon asid ursodeoxycholic, ke yo rele tou 3a, 7 - dihydroxy -5 - cholestan - 24-asid, se yon konpoze òganik. Molekilè fòmil C24H40O4, CAS 128-13-2, poud blan, odè, gou anmè. Soluble nan etanòl, solubl nan kloroform; Fasil idrosolubl nan glasyè asid acetic ak soluble nan sodyòm solisyon idroksid. Medikalman, li se itilize ogmante sekresyon nan asid kòlè ak chanje konpozisyon an nan kòlè, diminye kolestewòl ak lipid kolestewòl nan kòlè, ki se benefis pou yap divòse a gradyèl nan kolestewòl nan kalkul. Pwodwi nan klinik nan sibstans sa a se apwopriye pou wòch kolestewòl vezikul, ki dwe wòch ki ka Penetration pa radyografi, ak fonksyon an kontraksyon vezikul dwe nòmal; Kolestasis ki gen rapò ak maladi fwa (tankou prensipal siwoz bilyè); Bile rflu gastrit.
|
Fòmil chimik |
C24H40O4 |
|
Mas egzak |
392 |
|
Pwa molekilè |
393 |
|
m/z |
392 (100.0%), 393 (26.0%), 394 (2.7%) |
|
Analiz elemantè |
C, 73.43; H, 10.27; O, 16.30 |
|
|
|
Famakoloji ak toksikoloji
Ap detann misk la sfenkter Oddi gen yon efè koloreetik.
Diminye grès fwa, ogmante aktivite a nan peroksidaz fwa, ankouraje akimilasyon nan glikojèn fwa, ak amelyore kapasite fwa a nan reziste ak detoxify.
Li ka diminye konsantrasyon nan trigliserid nan fwa a ak serom.
Anpeche sekresyon an nan anzim dijestif ak ji dijestif yo.
Etid etranje yo te montre tou ke asid ursodeoxycholic gen efè imunomodulateur nan maladi fwa kwonik, siyifikativman diminye ekspresyon an nan HLA klas I antèn nan selil fwa ak diminye kantite selil T aktive. Asid ursodeoxycholic se pi efikas nan dissolve wòch kolestewòl nan kò a pase asid chenodoxycholic (CDCA).
Tretman maladi fwa
Endikasyon asid ursodeoxycholic(3, 7 - dihydroxy -5 - asid kol, UDCA) se yon asid dihydroxycholic ki konte pou 3% nan kòlè total moun. Li te premye rele apre Shoda soti nan Okayama Inivèsite nan Japon, ki moun ki izole li nan men Chinwa Bear kòlè. An 1985, Leuschner et al. Twouve yon diminisyon nan nivo transaminaz serom lè w ap itilize li nan trete kalkul ak epatit. Imedyatman, anpil etid klinik te konfime ke UDCA gen yon efè definitif ki ka geri sou kèk maladi fwa. Mekanis nan aksyon ak efè ki ka geri ou yo yon ti tan prezante jan sa a:
1. Mekanis nan aksyon
Cholestazis pwovoke maladi fwa ki asosye ak akimilasyon nan asid chenodoxycholic, asid deoxycholic, ak asid litocholic, ki lakòz domaj selil fwa akòz efè descaling yo. UDCA se yon ki pa - toksik asid idrofil kòlè ki konpetitif inibit absòpsyon nan asid toksik andojèn nan ileum la. Pa aktive rezo a siyal ki konpoze de iyon kalsyòm ak pwoteyin kinaz C, ak pa aktive mitotik kinaz la pwoteyin aktif, kapasite nan sekresyon nan kòlè stasis fwa selil yo ranfòse, diminye konsantrasyon an nan andojèn idrofob asid kòlè nan san an ak selil fwa, reyisi efè a nan stemis anti. UDCA ka konpetitif ranplase molekil toksik asid kòlè sou manbràn selilè ak òganèl, anpeche selil fwa ak selil adezif kòlè nan men yo te domaje nan plis asid toksik kòlè.
Efè ki anwo yo espesyalman manifeste nan:
(1) efè pwoteksyon selilè.
Konplèks UDCA ka siyifikativman soulaje lysis selil pwovoke pa asid idrofob kòlè nan selil fwa epi redwi apoptoz pwovoke pa asid toksik kòlè nan sourit kiltive ak selil fwa moun.
(2) Efè estabilizasyon manbràn lan.
UDCA ka anpeche chanjman nan pèmeyabilite manbràn mitokondriyo pwovoke pa asid kòlè, ki vle di ke li ka anpeche domaj nan manbràn mitokondriyo, manbràn sousòl, ak ti manbràn adezif bile pwovoke pa asid toksik kòlè nan estabilizasyon manbràn.
(3) efè antioksidan.
UDCA ka anpeche deklanchman an nan selil Kupffer ki te koze pa asid toksik kòlè, ogmante nivo yo nan glutathione ak thiol ki gen pwoteyin nan selil fwa, ak anpeche domaj oksidatif nan selil fwa.
(4) efè regilasyon iminitè a.
UDCA endirèkteman inibit efè a enteresan nan idrofob asid kòlè ak dirèkteman reprim ekspresyon an nan konplèks histocompatibility (MHC) klas I ak II jèn pa aktive reseptè glikokortikoyid.
2. Aplikasyon nan klinik
Prensipal siwoz bilyè (PBC). PBC se yon maladi kwonik pwogresis kolestatik fwa ki rive sitou nan mitan - ki gen laj fanm epi yo ka ki gen rapò ak faktè iminitè yo. Pares et al. fè yon eksperyans ak yon entèval mwayèn nan 4.5 ane ant byopsi.Endikasyon asid ursodeoxycholicte jwenn ke UDCA ka tout bon anpeche pwogresyon nan rasanbleman istolojik nan PBC. An 1999, Angulo et al. te rapòte ke nan yon long {{3} Nan pifò esè tretman UDCA, dòz la itilize se 13-15 miligram pou chak kilogram pou chak jou. De etid resan ki vize a eksplore dòz ki apwopriye a nan UDCA yo te jwenn ke dòz 13-15 mg/kg ak 20-25 mg/kg pou chak jou yo pi efikas pase dòz 10-15 mg/kg oswa mwens pou chak jou. Efikasite nan konbine UDCA ak metotrexate oswa colchicine nan tretman an nan PBC se pa siperyè a lè l sèvi avèk UDCA pou kont li; Men, lè konbine avèk prednison oswa prednisone plis azatioprine, efikasite li yo nan amelyore enflamasyon se siyifikativman pi bon pase lè l sèvi avèk UDCA pou kont li.
Primè sclerosing kolangit (PSC). PSC se yon maladi kolestatik ki ra karakterize pa stenoz ak dilatasyon nan kanal intrahepatic ak extrahepatic kòlè. Yon resan fiti randomized plasebo {{2} Men, pou evidan stenoz adezif kòlè, ajoute UDCA nan tretman andoskopik ka amelyore pronostik la nan pasyan yo.
Kolestaz intrahepatik nan gwosès (ICP). ICP souvan rive nan gwosès an reta, ak sentòm prensipal yo ke yo te gratèl ak lajònis, ki ka mennen nan konplikasyon tankou nesans twò bonè, mortinatalite, ak mortinatalite. Yo kwè yo dwe ki gen rapò ak ogmantasyon nan estwojèn nan kò a sou baz jenetik. Yon doub randomized - Placebo avèg - jijman kontwole nan tretman UDCA pou IPC enkli 15 pasyan yo. Gwoup la tretman te montre amelyorasyon nan gratèl ak fwa endikatè byochimik, ak 8 fanm ansent (k ap resevwa UDCA 1.0 g/jou) te fèt nan oswa tou pre dat akòz yo; Pami 7 fanm yo ansent trete ak plasebo, 5 te fèt nan 36 semèn nan jestasyon, ki gen ladan 1 mortinatalite. Pa gen efè segondè matènèl oswa tibebe yo te obsève pandan peryòd tretman an. Se poutèt sa, tretman UDCA pou ICP sanble ap efikas epi san danje.
Maladi Fibrotic Fibrotic (CF). Colom Bo et al. Konpare tretman UDCA (15 mg/kg chak jou) ak yon gwoup plasebo apre 1 ane nan yon swiv - moute doub - Placebo avèg - jijman kontwole ki enplike 55 pasyan yo. Kòm yon rezilta, li te jwenn ke gwoup la tretman te montre amelyorasyon siyifikatif nan sentòm yo, estati nitrisyonèl, endikatè byochimik, elatriye Vandermeeberg ak Sullivan rapòte ke pi wo dòz UDCA (20 mg/kg chak jou) yo te pi efikas pase dòz pi ba (5-15 mg/kg chak jou).
Epatit kwonik C. Nan lane 2001, plizyè randomized plasebo - esè kontwole nan UDCA konbine avèk alfa interferon pou tretman nan kwonik epatit C yo te rapòte. Endikatè byochimik amelyore apre tretman an, men clearance nan viris epatit C (HCV) - RNA te efikas, e pa te gen okenn chanjman nan karakteristik istolojik fwa.
Lòt. Etid yo montre ke UDCA konbine avèk cyclosporine A ak metotrexate ka anpeche okluzyon venen ak grèf egi {{1} kont - maladi lame nan tretman an nan heterotypic transplantasyon mwèl zo. Yon dòz chak jou nan 15 mg/kg UDCA ka amelyore sentòm yo ak endikatè byochimik nan pwogresis kolestaza intrahepatic familyal, atresya bilyè, ak total nitrisyon paran yo ki gen rapò ak maladi fwa. Rechèch sou itilizasyon UDCA pou tretman lòt maladi fwa te fèt tou, tankou maladi fwa alkòl, ki pa {{6}Endikasyon asid ursodeoxycholicEfikasite bezwen plis evalyasyon.
Neuroprotection ak anti - aje
Endikasyon asid ursodeoxycholic, kòm yon dwòg tradisyonèl pou trete fwa ak maladi vezikul, te piti piti antre nan tèt la nan nerosyans ak anti - aje rechèch nan dènye ane yo akòz inik karakteristik molekilè li yo (idrofil asid kòlè, sitotoksisite ki ba) ak efè anpil biyolojik. Soti nan reglemante fonksyon mitokondriyo anpeche neuroinflammation, ki soti nan elimine selil senescent amelyore metabolik omeyostazi, UDCA ap transfòme soti nan yon "dwòg espesifik nan maladi fwa" nan yon "milti - pwoteksyon sistèm". Nan sa ki annapre yo, ki soti nan de direksyon yo pi gwo nan neuroprotection ak anti - aje, nou pral analize mekanis potansyèl li yo ak prèv pre -klinik.
Neuroprotection: Mekanism soti nan fwa nan ekstansyon nan sèvo
Efè neuroprotèktif nan tij UDCA soti nan règleman li yo nan chemen an siyal asid kòlè, fonksyon mitokondriyo, ak neuroinflammation. Mekanis sa yo nan liy ak wòl debaz yo nan tretman maladi fwa, men tisi yo vize yo te elaji soti nan fwa a nan sistèm nève santral la.
Pwoteksyon mitokondriyo: Goumen Kriz enèji nan newòn
Newòn trè konte sou mitokondri pou ekipman pou enèji, ak malfonksyònman mitokondriyo se yon karakteristik debaz pathologie nan maladi neurodégénératives tankou maladi alzayme a (AD) ak maladi Parkinson a (PD). UDCA amelyore fonksyon mitokondriyo nan wout sa yo:
Estabilize potansyèl manbràn:UDCA ka insert nan manbràn nan mitokondriyo, diminye ogmantasyon nan pèmeyabilite manbràn ki te koze pa asid idrofob kòlè (tankou asid deoxycholic), kidonk kenbe ki estab potansyèl manbràn ak anpeche liberasyon an nan sitokrom C ak kaskad la apoptotic.
Pwomosyon sentèz ATP:Nan modèl AD, UDCA (50-100 μM) ka retabli aktivite a nan konplèks mitokondriyo mwen, ogmante pwodiksyon ATP pa 30%, ak amelyore ekipman pou enèji nerono.
Anpeche estrès oksidatif:UDCA upregulates aktivite yo nan superoksid dismutaz (SOD) ak glutathione peroksidaz (GPX), diminye mitokondriyo espès oksijèn (ROS) nivo ak minimize ADN domaj oksidatif.
Anpeche neuroinflammation: Breaking kwonik sik la enflamatwa
Neuroinflammation se yon chofè kle nan maladi neurodégénératives, karakterize pa aktivasyon twòp nan microglia ak liberasyon an nan pro - faktè enflamatwa (tankou IL - 1, TNF -). UDCA egzèse efè anti-enflamatwa nan mekanis sa yo:
Reglemante fenotip selilè microglial:Nan modèl PD, UDCA (25 mg/kg/d, oralman administre) ka ankouraje transfòmasyon nan microglia soti nan pro - enflamatwa M1 kalite a anti - enflamatwa M2 kalite, diminye nivo a nan IL-6 nan grip la serebrospinal pa 40%.
Anpeche NF - κB chemen an:UDCA blòk IκB degradasyon, diminye translokasyon nikleyè nan NF - κB, ak ensi inibit ekspresyon an nan en pro - jèn enflamatwa. Nan modèl sourit AD, tretman UDCA diminye NF - κB aktivite nan ipokanp la pa 50% ak diminye pèt nerono pa 30%.
Reglemante zantray la - aks nan sèvo:UDCA ka chanje konpozisyon an nan mikrobiota nan zantray (ogmante abondans nan kout - chèn asid gra - pwodwi bakteri), diminye antre nan endotoksin entesten (tankou LPS) nan sèvo a, ak endirèkteman anpeche neuroinflammation.
Prèv pre -klinik: Soti nan modèl bèt nan aplikasyon pou moun potansyèl yo
Modèl AD: Nan APP/PS1 sourit transjenik, apre 6 mwa nan UDCA (100 mg/kg/d, piki intraperitoneal) tretman, ki kantite yon plakèt nan sèvo a diminye pa 35%, ak kapasite memwa espasyal siyifikativman amelyore.
Modèl PD:Nan MPTP - sourit PD induit, UDCA (50 mg/kg/d, oralman administre) ka pwoteje newòn dopaminergic nan substantia nigra a epi redwi nòt defisyans motè pa 50%.
Modèl konjesyon serebral:Nan modèl konjesyon serebral rat, UDCA (200 mg/kg, yon sèl piki intraperitoneal) ka diminye volim nan enfeksyon pa 40% ak amelyore nòt defisi newolojik.
Malgre ke UDCA pa gen ankò yo te apwouve pou itilize nan maladi newolojik, Inivèsite a nan Sheffield nan UK a te inisye yon faz I esè klinik (NCT04571820) evalye sekirite a ak tolerans nan UDCA nan pasyan ki gen paralezi pwogresis supranuclear (PSP), bay preliminè done imen pou aplikasyon pou neuroprotective.
Anti - Aging: Vize clearance ak metabolik reprogramasyon nan selil senescent
Akimilasyon nan selil senescent (selil senescent) se mekanis debaz la nan tisi n bès fonksyonèl, ak pro - faktè enflamatwa (SASP) sekrete pa yo ka kondwi sistemik enflamasyon kwonik ak aje ògàn. UDCA montre anti - aje potansyèl nan endiksyon selektif nan apoptoz selil senescent ak amelyorasyon nan omeyostazi metabolik.
Eliminasyon selektif nan selil senescent: vize chemen an mitokondriyo apoptotic
UDCA ka espesyalman pwovoke apoptoz nan selil senescent pandan y ap pa gen okenn efè enpòtan sou selil nòmal. Se mekanis a ki gen rapò ak malfonksyònman a mitokondriyo nan selil senescent:
Bax/BAK deklanchman: UDCA (20-50 μM) ka ogmante ekspresyon an nan Bax/Bak pwoteyin nan fibroblast senescent, pwomosyon permeabilization nan manbràn nan mitokondriyo eksteryè (MOMP), divilge sitokrom C ak aktive caspase-3, finalman apoptoz.
ROS - depandan: selil senescent yo nan yon "estrès oksidatif pre - eta aktive" akòz pwodiksyon an ogmante nan ROS mitokondriyo. UDCA pli lwen elve nivo a ROS nan papòt la, deklanche siyal la apoptotic, pandan y ap selil nòmal ka tolere sa a dòz akòz kapasite pi fò antioksidan yo.
Amelyore omeyostazi metabolik: debat aje - maladi metabolik ki gen rapò
Granmoun Aje se pre relasyon ak sendwòm metabolik (obezite, rezistans ensilin, maladi metabolis lipid). UDCA amelyore metabolis pa reglemante asid la kòlè - FXR/TGR5 chemen siyal:
Aktive reseptè a TGR5: UDCA se yon ligand natirèl nan TGR5, ak aktivasyon li yo ka ankouraje pwodiksyon chalè nan tisi grese mawon (BAT) ak browning nan tisi grese blan (WAT), ogmante konsomasyon enèji. Nan sourit ki gen laj, apre 8 semèn nan tretman ak UDCA (0.5% w/w, adisyon dyetetik), pousantaj nan kò grès diminye pa 20% ak sansiblite ensilin ogmante pa 30%.
Antre reseptè a FXR: Nan fwa a, UDCA modera inibit aktivite FXR, diminye sentèz trigliserid ak fè pwomosyon eskresyon asid kòlè, kidonk bese serom ba - dansite lipoprotein (LDL) nivo. Nan ki pa - alkòl maladi fwa gra (NAFLD) modèl, UDCA ka diminye nòt steatoz fwa pa 40%.
Pwolonje validite an sante: validasyon preliminè nan modèl bèt
Nan modèl natirèl sourit aje, apre 12 mwa nan tretman ak UDCA (0.2%w/w, adisyon dyetetik), yo te validite a medyàn pwolonje pa 15%, ak ensidans la nan aje - ki gen rapò patoloji (tankou fibwoz kadyak, glomerular sclerosis) dekale pa 50%. Mekanis nan ka ki gen rapò ak diminye akimilasyon nan selil senescent, anpeche enflamasyon kwonik, ak amelyore fonksyon metabolik. Malgre ke rechèch imen anti - aje pa te fèt ankò, toksisite a ki ba (LD50> 5000 mg/kg) ak long - done sekirite tèm (itilizasyon klinik pou plis pase 40 ane) nan UDCA bay garanti enpòtan pou aplikasyon translasyonèl li yo.
Konklizyon: Lakwa - Zouti fwontyè soti nan maladi fwa nan aje
Potansyèl neuroprotective ak anti - aje nan UDCA tij soti nan karakteristik inik molekilè li yo ak milti - mekanis aksyon sib. Soti nan pwoteksyon mitokondriyo anpèchman nan neuroinflammation, ki soti nan eliminasyon nan selil senescent nan rprogramasyon metabolik, UDCA se piti piti kraze nan limit yo nan endikasyon tradisyonèl ak vin yon dwòg kandida pou entèvansyon an nan aje - ki gen rapò ak maladi. Nan lavni an, ak grandisan nan rechèch nan klinik, UDCA espere pou avanse pou pi soti nan "tretman nan maladi fwa" nan "ekstansyon nan validite ki an sante", bay nouvo estrateji pou moun sa yo konbat maladi neurodégénératives ak aje.
Baj popilè: Ursodeoxycholic asid endikasyon CAS 128-13-2, Swèd, manifaktirè, faktori, en, achte, pri, esansyèl, pou vann