Shaanxi BLOOM Tech co, Ltd se youn nan manifaktirè yo ak founisè ki pi eksperyans nan filgotinib cas 1206161-97-8 nan Lachin. Byenveni nan an gwo en meyè kalite filgotinib cas 1206161-97-8 pou vann isit la nan faktori nou. Bon sèvis ak pri rezonab ki disponib.
Filgotinib, fòmil molekilè a se C21H23N6O3S, CAS 1206161-97-8, ak pwa molekilè a se 441.52 g/mol. Li se poud blan solid, san odè. Soluble nan DMSO nan tanperati chanm, yon ti kras idrosolubl nan etanòl, ensolubl nan dlo. Li gen bon estabilite tèmik epi yo ka estoke pou yon tan long nan kondisyon ki estab. Li se yon ligand net epi li pa ka patisipe dirèkteman nan reyaksyon redox. Sepandan, lè konplèks ak lòt iyon metal, pwopriyete redox ka ekspoze. Nan esè klinik, li te pwouve yo relativman an sekirite nan dòz ki ka geri, men nan eksperyans bèt, pwodwi gwo dòz ka lakòz toksisite fwa ak toksisite repwodiktif. Li se yon konpoze molekil ti pou tretman oral nan atrit rimatoyid ak lòt maladi otoiminitè. Sepandan, pwodwi chimik prensipal ki te pwodwi pa Shaanxi Achieve chem-tech Co, Ltd yo itilize sèlman nan laboratwa.
|
|
|
|
Fòmil chimik |
C21H23N5O3S |
|
Mass egzak |
425 |
|
Pwa molekilè |
426 |
|
m/z |
425 (100.0%), 426 (22.7%), 427 (4.5%), 427 (2.5%), 426 (1.8%), 428 (1.0%) |
|
Analiz elemantè |
C, 59.28; H, 5.45; N, 16.46; O, 11.28; S, 7.53 |
Estrikti molekilè li se jan sa a:
Ki kote, bag santral la konpoze de yon dérivés carbazol ak yon dérivés pyrrolopyrimidine, ak de yo konekte atravè yon gwoup methyl. Gen yon atòm oksijèn piridokson, yon gwoup alkylamino ak yon gwoup akrilamid sou heterocycle la. Molekil la antye prezante yon fòm hélicoïdal trese, ki pèmèt pwodwi gen segondè selektivite ak afinite pou chemen siyal JAK1 la.
Li se yon konpoze chimik ki estab ti molekilè ki pa gen tandans fè reyaksyon dekonpozisyon nan kondisyon nòmal. Sepandan, kòm li se yon konpoze elektwofil, reyaksyon adisyon oswa reyaksyon sibstitisyon nukleofil ka rive nan dlo.
Anplis de sa, li ka patisipe tou nan reyaksyon idroliz amid, ki idrolize gwoup akrilamid la nan acrolein ak konpoze amine. Reyaksyon idroliz sa a ka rive nan metabolis vivo oswa vitro, epi li ka afekte aktivite famasi a ak sinetik metabolik pwodwi a.
An jeneral, kòm yon dwòg oral, li bezwen yo dwe absòbe nan aparèy dijestif la ak antre nan sikilasyon san an fè egzèsis efè famasi. Se poutèt sa, pwopriyete reyaksyon li yo gen yon sèten enpak sou absòpsyon dwòg, metabolis ak farmakodinamik, ki bezwen konsidere nan pwosesis la nan konsepsyon dwòg ak preparasyon.
Filgotinibse yon konpoze oral ti molekil pou tretman atrit rimatoyid ak lòt maladi otoiminitè. Li se yon inibitè Janus kinaz (JAK) ki bloke plizyè chemen siyal nan selil yo, diminye enflamasyon ak sistèm iminitè twòp aktif. Tout itilizasyon pwodwi nan domèn klinik ak pre-klinik yo pral dekri an detay.
1. Tretman nan atrit rimatoyid:
Atrit rimatoyid se yon maladi otoiminitè komen nan pasyan yo souvan fè eksperyans sentòm tankou anfle jwenti ak doulè. Li se yon inibitè JAK1 selektif ki ka soulaje sentòm atrit rimatoyid pa modulation repons sistèm iminitè a. Yon kantite esè klinik yo te pwouve ke li ka siyifikativman amelyore sentòm tankou fonksyon jwenti, doulè ak anfle nan pasyan ki gen atrit rimatoyid.
2. Tretman maladi enflamatwa entesten:
Maladi entesten enflamatwa, ki gen ladan maladi Crohn ak kolit ilsè, se yon enflamasyon kwonik, irevokabl entesten. Li ka diminye repons enflamatwa entesten an pa anpeche chemen siyal JAK1 la, epi li espere vin yon nouvo dwòg pou tretman maladi entesten enflamatwa. Preliminè rezilta esè klinik yo montre ke li gen bon efikasite nan tretman maladi entesten enflamatwa.
3. Trete psoriasis:
Psoriasis se yon maladi po otoiminitè komen ki karakterize pa plak, eritem, ak dekale nan po a. Li ka ede kontwole aktivite sistèm iminitè a epi redwi sentòm pasyan psoriasis yo pa anpeche chemen siyal JAK1 la. Yon jijman klinik Faz II kontinyèl ap evalye sekirite ak efikasite pwodwi nan tretman psoriasis.
4. Tretman nan lupus sistemik eritematos:
Lupus eritematos sistemik se yon maladi otoiminitè ak etyoloji enkoni ki lakòz sentòm tankou doulè nan misk, fatig ak lafyèv. Li ka diminye repons enflamatwa a ak aktivite sistèm iminitè a nan pasyan ki gen lupus sistemik eritematos pa anpeche chemen siyal JAK1 la, kidonk diminye sentòm pasyan yo. Kounye a, li ap sibi yon esè klinik pou evalye sekirite li ak efikasite nan tretman lupus sistemik eritematos.
5. Tretman maladi je sèk:
Maladi je sèk se yon maladi je komen. Pasyan yo pral santi je sèk, pike, fatig nan je ak lòt sentòm. Li ka diminye sentòm yo nan pasyan ki gen maladi je sèk pa siprime repons enflamatwa nan sistèm iminitè a. Yon etid preklinik kontinyèl montre ke li gen bon potansyèl pou tretman maladi je sèk.
An jeneral,Filgotinibse yon gwo-medikaman terapetik ki ka soulaje sentòm ki asosye ak divès maladi otoiminitè lè yo modile aktivite sistèm iminitè a. Nan lavni an, ak liberasyon an nan plis rezilta esè klinik, li espere vin yon nouvo dwòg pou tretman divès maladi otoiminitè.
6. Endikasyon debaz ak mekanis aksyon
1. Atrit rimatoyid (RA)
Mekanis aksyon: Fego tinib, kòm yon inibitè JAK1 selektif, vize transdiksyon siyal pro-sitokin enflamatwa tankou IL-6 ak TNF - . Lè yo anpeche chemen JAK1-STAT3, diminye nivo faktè enflamatwa nan sinovit, ak ralanti pwosesis destriksyon jwenti yo.
Esè klinik:
Seri etid DARWIN: Faz III esè klinik (DARWIN 1/2/3) te montre ke nan yon dòz 200mg QD, pousantaj repons ACR20 (20% amelyorasyon nan sentòm jwenti) te rive nan 76% -80%, siyifikativman pi bon pase gwoup la plasebo (43% -50%).
Efikasite alontèm: Etid pwolonje Open Label (GLADIUS) te montre ke tretman kontinyèl pou 4 ane redwi risk pou pwogresyon D nan jwenti (tankou ewozyon zo) pa 46% epi reyalize yon pousantaj remisyon soutni nan 60%.
Avantaj nan klinik: Konpare ak DMARD tradisyonèl sentetik tankou methotrexate, fegolotinib gen yon aparisyon pi rapid nan aksyon (amelyore doulè nan 2 semèn) epi li toujou efikas nan pasyan RA REFRACTORY (sa yo ki gen move repons nan byolojik).
2. Ilsè kolit (UC)
Estati terapetik: Premye inibitè JAK oral ki apwouve pou UC modere ak grav, ranpli espas tretman an pou pasyan ki gen repons ensifizan nan byolojik tankou antikò TNF monoklonal.
Eksperyans kle:
Etid SELEKSYON: Yon total de 2040 pasyan yo te enskri, ak to a remisyon klinik (sòt Mayo mwens pase oswa egal a 2) nan gwoup la 200mg QD apre 10 semèn nan terapi endiksyon te 26.1%, pandan y ap to a remisyon apre 58 semèn nan terapi antretyen te 37.2%.
Dòz optimize: Pou moun ki peze mwens pase 50kg oswa ki gen pwoblèm fonksyon modere fwa ak ren, dòz la ta dwe redwi a 100mg QD pou balanse efikasite ak sekirite.
Karakteristik fonksyon: Lè w anpeche chemen JAK1-STAT1/3, diminye sitokin tankou IFN - ak IL-17, amelyore gerizon mukozal entesten, epi redwi senyen ak dyare.
Adopte jwenti entegre pèfòmans segondè -, seri CRA a ka ogmante tèmpo a pa 25%, ak pwodiktivite a ka rive nan yon nouvo pik; se algorithm nan suppression vibration modènize pou reyalize yon bon efè anti-souke; tout-paramèt DH konpansasyon algorithm ak TrueMotion algorithm la se sipò absoli ak presizyon pozisyon. 0.4 mm anba chanjman nan mouvman atitid, ak mouvman an koube se egzak ak ki estab.
3. Atrit psoriasik (PSA)
Prèv klinik:
Etid MANTA RAy: Tretman ak 200mg QD pou 13 semèn te lakòz yon to repons 48% pou sentòm po (nòt PASI diminye pi gran pase oswa egal a 50%) ak 56% pou sentòm jwenti (ACR20).
Mekanis aksyon: Anpeche chemen JAK1-STAT1/3, diminye sitokin tankou IL-17 ak IL-23, epi amelyore blesi plak ak enflamasyon atachman.
Avantaj klinik: Pou pasyan PsA ki gen repons ensifizan nan methotrexate, konbinezon ki pa gefitinib ak tretman lokal yo ka amelyore kalite lavi yo anpil.
Filgotinibse yon konpoze oral ti molekil pou tretman atrit rimatoyid ak lòt maladi otoiminitè. Tout metòd sentetik pou pwodwi yo pral dekri.
Sentèz la kòmanse ak aminasyon nan 5-fluoro-2-methylaniline. Premyèman, reyaji 5-fluoro-2-methylaniline ak sodyòm isopropyl bisulfate pou jenere entèmedyè amid ki koresponn lan. Lè sa a, anba aksyon an nan kabonat sodyòm ak metanol, entèmedyè amid la te dekonpoze bay 5-fluoro-2-methylaniline.
Apre sa, mete 5-fluoro-2-methylaniline ak cis- ak trans-akrilonitril ansanm ak N,N-dimethylformamide (DMF) ak triethylamine nan flakon reyaksyon an respektivman, epi sèvi ak DCC (chimi di Carboxyl chloride) oswa DIC (N,N'hexdriyl)-activators kòm activator an dicyclo. Apre reyaksyon an, trans ak cis-2-[(5-fluoro-2-methylphenyl)amino]-3-pyrrolidine-1-carbonitrile yo te jwenn kòm de izomè chiral. Reyaksyon etap sa a yo rele tou reyaksyon Ugi.
Nan pwochen etap la, tetracycline methylated nan izomè trans la se oaza soksid lè l sèvi avèk yon katalis selektif nan prezans asid fòmik ak ethylene glycol pou fòme substituent -CHO a. Apre optimize atansyon, yo te jwenn yon pwodwi segondè sede.
Lè sa a, trans isomer-2-[(5-fluoro-2-methylphenyl)amino]-3-(4-methoxymethylphenylthio)-pyrrolidin-1-ol te melanje ak N-Chlorobutyldimethylcarbamate (CBDA) pou cyclization pon. Kondisyon reyaksyon yo te pote soti nan yon tanperati ki ba nan -78 degre anba yon atmosfè nitwojèn. Pwodwi final la se li.
Pi wo a se deskripsyon an detay tout metòd sentetik nan pwodwi. Metòd sa yo devlope ak optimize nan operasyon laboratwa sofistike, ki pran tan-pou ogmante pwodiksyon ak pite pwodwi yo epi asire bon jan kalite pwodwi satisfè nòm endistri pharmaceutique yo.
Direksyon ak defi nan lavni
● Medsin pèsonalize
Kòm konpreyansyon nou sou fizyopatoloji maladi otoiminitè yo ap kontinye evolye, gen yon enterè k ap grandi nan apwòch medikaman pèsonalize ki adapte tretman ak karakteristik endividyèl pasyan yo. Selektif segondè Filgotinib a pou JAK1 fè li yon kandida atire pou terapi pèsonalize, paske li ka ofri efikasite ak sekirite amelyore nan popilasyon pasyan espesifik. Rechèch nan lavni pral konsantre sou idantifye byomarkè ki ka predi repons a filgotinib ak gide desizyon tretman.
● Konbinezon Terapi
Terapi konbinezon ak filgotinib ak lòt DMARD oswa byolojik ka amelyore efikasite terapetik epi redwi risk pou evènman negatif. Esè klinik kontinyèl yo ap eksplore benefis potansyèl ki genyen nan konbine filgotinib ak ajan tankou inibitè faktè necrosis timè (TNF), inibitè IL-17, ak ajan diminye selil B yo. Etid sa yo pral bay bonjan enfòmasyon sou itilizasyon pi bon nan filgotinib nan rejim terapi konbinezon.
● Defi regilasyon ak mache
Malgre pwofil klinik pwomèt li a, filgotinib te fè fas ak defi regilasyon, patikilyèman nan Etazini, kote Administrasyon Manje ak Medikaman (FDA) te pibliye yon Lèt Repons konplè (CRL) an 2020, kote li te site enkyetid konsènan pwofil benefis -risk jeneral medikaman an. Desizyon sa a te retade apwobasyon filgotinib nan mache US la, byenke li rete disponib nan Ewòp ak Japon. Abòde enkyetid regilasyon sa yo ak fè etid adisyonèl pou karakterize plis sekirite ak efikasite filgotinib pral enpòtan anpil pou apwobasyon mondyal li ak siksè komèsyal yo.
Kesyon yo poze souvan
Poukisa metabolit aktif li yo 10 fwa mwens efikas pase dwòg orijinal la, men yo toujou kontribitè prensipal la nan efikasite nan vivo?
+
-
Paske ekspoze sistemik metabolit sa a nan kò imen an se 16-20 fwa pi wo pase dwòg orijinal la, li ase pou konpanse efikasite ensifizan li yo. Efè konbine de la pwolonje tan anpèchman dwòg la sou chemen JAK1 la.
Ki avantaj inik nan risk entèraksyon dwòg konpare ak lòt inhibiteurs JAK?
+
-
Li pa metabolize pa anzim CYP450 fwa epi li se yon substra pou P-glikoprotein. Se poutèt sa, lè yo itilize nan konbinezon ak dwòg antifonjik komen, antibyotik, oswa dwòg kadyovaskilè, chans pou entèraksyon enpòtan yo ba epi anjeneral pa mande pou ajisteman dòz.
Poukisa atrit rimatoyid poko apwouve pou tretman Ozetazini?
+
-
Otorite regilasyon dwòg Ameriken yo gen enkyetid sou potansyèl toksisite testikil. Demann pou plis done rechèch klinik sou enpak li sou paramèt espèm nan 2020 dirèkteman mennen nan yon reta nan evalyasyon an nan endikasyon li yo pou RA nan peyi Etazini.
Èske gen yon diferans enpòtan nan efikasite ak sekirite ant 200mg ak 100mg dòz nan tretman an nan atrit rimatoyid?
+
-
An tèm de efikasite, etid yo te montre ke pa gen anpil diferans ant de la. Men, dènye analiz sekirite alontèm-la revele ke ka gen yon korelasyon dòz potansyèl ant yon dòz 200mg ak pi gwo risk pou yo gen zona, maliyans, ak tout-mòtalite nan pasyan ki gen plis pase 65 ane.
Ki enpak espesifik yo pral afekte efikasite tretman anvan yo pou pasyan ki gen kolit ilsè konplèks?
+
-
Rechèch yo te jwenn ke terapi yo ki pi avanse (tankou byolojik) ki te itilize nan tan lontan an, pi pòv efikasite nan ki pa gefitinib ka. Sa a endike ke pozisyon sekans li nan chemen tretman an ka afekte efikasite aktyèl li yo.
Baj popilè: filgotinib cas 1206161-97-8, Swèd, manifaktirè, faktori, wholesale, achte, pri, esansyèl, pou vann