4-Idroksitamoksifèn, chimikman ke yo rekonèt kòm N - (4-hydroxyphenyl) -2-nitrophenylacylamide, se yon atifisyèlman sentèz dwòg ki pa esteroyid anti estwojèn. Li se yon poud cristalline blan oswa prèske blan, prèske san odè ak san odè. Ki estab nan limyè, chalè, ak imidite, men li ka lakòz dekonpozisyon anba tanperati ki wo ak kondisyon limyè. Li se asid ak yon pKa nan 6.6. Li gen rediksyon epi li ka soksid pa oksidan tankou oksijene idwojèn. Li se yon dwòg ki pa esteroyid anti estwojèn, lajman ki itilize nan trete kansè nan tete ak anpeche repetition nan kansè nan tete. Anplis de sa, li se tou itilize nan trete maladi estwojèn depandan tankou andometrioz, fibwòm matris, ak spor ovè, osi byen ke maladi jinekolojik tankou sendwòm ovè polisistik. Tanpri sonje ke pwodwi konpayi nou an yo itilize sèlman pou rezon rechèch eksperimantal.
|
|
|
|
Fòmil chimik |
C26H29NO2 |
|
Mass egzak |
387 |
|
Pwa molekilè |
388 |
|
m/z |
387 (100.0%), 388 (28.1%), 389 (2.7%), 389 (1.1%) |
|
Analiz elemantè |
C, 80.59; H, 7.54; N, 3.61; O, 8.26 |
4-hydroxytamoxifen se metabolit prensipal aktif nan dwòg anti-timè Tamoxifen. Li se pa sèlman yon manm debaz nan fanmi selektif reseptè estwojèn modulator (SERM), men tou, yon cho "switch molekilè" nan jaden an nan koreksyon jèn nan dènye ane yo. Ti molekil òganik ki sanble òdinè sa a, ak aktivite milti-eksepsyonèl li yo ak yon pakèt senaryo aplikasyon, te klere nan plizyè domèn dènye kri tankou rechèch timè, koreksyon jèn, neropwoteksyon, ak devlopman dwòg.
1. Anti timè rechèch: "estanda an lò" nan tretman kansè nan tete
Itilizasyon ki pi debaz ak byen -koni se pèfòmans eksepsyonèl li nan rechèch ak tretman kansè nan tete.
1.1. Selektif antagonist reseptè estwojèn
Li se yon modulator reseptè estwojèn selektif ki pisan (SERM). Li ka mare reseptè estwojèn (ER) ak reseptè estwojèn ki gen rapò (ERR), ki montre tou de efè estwojèn ak antiestwojèn. Valè inhibitor IC ₅ ₀ nan [³ H] estradiol obligatwa nan reseptè estwojèn se sèlman 3.3 nM, epi li ka siyifikativman anpeche obligatwa nan [³ H] estradiol nan reseptè estwojèn imen 8S nan konsantrasyon nan 10 nM ak 100 nM.
Nan tisi tete, li aji kòm yon antagonist estwojèn, bloke efè enteresan estwojèn sou tisi tete, kidonk ralanti oswa sispann kwasans selil kansè ki deja egziste epi anpeche fòmasyon nouvo timè.
1.2. Aktivite anti-timè nan vitro
Anpil etid in vitro te konfime anpèchman kwasans selil tete nòmal ak kansè. Rechèch yo montre ke li montre pi gwo puisans pase tamoksifèn precurseur li - nan vitro, afinite li yo ak reseptè estwojèn yo sanble ak estradyol, epi puisans li depase byen lwen tamoksifèn.
1.3. Efè anti-timè in vivo
Yo montre sibstans ki lage nan po a gen gwo efè anti-timè sou timè tete imen ki grandi anba lar nan sourit. Nan eksperyans limite imen, livrezon dwòg transdermal ka konsantre nan timè tete lokal ak distribisyon sistemik sèlman minim. Karakteristik sa a fè li yon dwòg kandida ideyal pou tretman lokal kansè nan tete.
1.4. Potansyèl pou ranplase tamoksifèn
Paske tamoksifèn gen efè segondè evidan tankou kansè nan andomètr, tronboz venn gwo twou san fon, anbolis poumon, chanjman nan nivo anzim fwa, ak toksisite nan je (ki gen ladan katarak), osi byen ke reyaksyon negatif tankou bouwo cho, sekresyon nan vajen, depresyon, amenore, ak kè plen, anpil chèchè yo rekòmande pou yo sèvi ak dwòg. kansè. Montre espesifik tisi pou tisi ki fasil reseptif nan estwojèn, kòm yon antagonist estwojèn nan tisi tete, li espere simonte anpil nan enpèfeksyon yo nan tamoksifèn.
2. Revolisyon koreksyon jen: switch presi CRISPR/Cas9 a
Sa a se itilizasyon ki pi enteresan nan 4-hydroxytamoxifen nan dènye ane yo, epi yo ka konsidere kòm yon "chanje jwèt" nan jaden an nan byoloji molekilè.
2.1. Aktive pwoteyin Cas9 kondisyonèl
Kapab aktive Cas9 ki inaktif ki gen koneksyon peptide, kidonk diminye koreksyon jèn medyatè CRISPR nan sib. Mekanis la se ke 4-OHT mare nan pwoteyin Cas9 fusion ak domèn ligand reseptè estwojèn (ERT2), pwovoke yon chanjman konformasyon nan Cas9 ak transfòme li soti nan yon eta inaktif nan yon eta aktif.
2.2. Siyifikativman amelyore espesifik koreksyon jèn
Nan selil imen yo, espesifik sit genòm sib Cas9 aktif kondisyonèl modifye se 25 fwa pi wo pase Cas9 sovaj-. Dekouvèt sa a te pibliye nan Nature Chemical Biology (IF: 12.154) ak premye rapòte pa Davis KM et al. an 2015. Sa vle di ke adisyon a nan 4-hydroxytriphenylamine ka pèmèt sistèm CRISPR/Cas9 travay sèlman lè sa nesesè, anpil diminye efè sib epi bay yon nouvo garanti pou sekirite terapi jèn.
2.3. Spatio-temporal kontwòl jèn koreksyon
Akòz kapasite 4-hydroxytriphenylamine pou kontwole aktivite Cas9 atravè adisyon oswa elisyon, chèchè yo ka reyalize règleman egzak spatio-temporal nan koreksyon jèn - ajoute 4-OHT nan moman espesifik yo kòmanse koreksyon, epi sispann koreksyon apre elisyon. Karakteristik "chanjman revèsib" sa a fè li yon molekil zouti endispansab nan rechèch debaz ak terapi jèn.
3. Neuroprotection: 'neral gadyen' kont domaj dwòg
Li te demontre tou efè pwoteksyon remakab nan domèn nerosyans.
3.1. Diminye metanfetamin pwovoke dopamine nerotoksisite
Rechèch yo montre ke (6 μ g / 0.1 mL lwil oliv wowoli / jou, piki lar) ka efektivman redwi konsomasyon nan dopamine nan striatum substantia nigra pwovoke pa metanfetamin (MA) nan sourit C57BL / 6J entak ak elimine.
Nan eksperyans bèt, apre twa jou youn apre lòt nan piki, kontni an dopamine nan striatum nan sourit yo te konsève san yo pa diminisyon enpòtan.
3.2. Pwoteje newòn dopaminergic yo
Li pa chanje nivo dopamine debaz nan striatum a, ki endike ke efè pwoteksyon li yo vize nan direksyon pou stimuli domaje olye ke tou senpleman ogmante nivo dopamine. Karakteristik sa a fè li potansyèlman gen anpil valè pou rechèch sou maladi neurodegenerative tankou maladi Parkinson la.
4. Rechèch sou chemen siyal yo: 'sond molekilè' milti-sib
Akòz aktivite milti-sib li yo, li te vin tounen yon zouti inivèsèl nan etid la nan chemen siyal selil yo.
4.1. Estanda lò pou rechèch reseptè estwojèn/ERR
Li se yon molekil zouti klasik pou etidye chemen siyal reseptè estwojèn (ER) ak reseptè estwojèn ki gen rapò (ERR). Li mare reseptè estwojèn ak reseptè ki gen rapò ak estwojèn, ki montre efè estwojèn ak antiestwojèn. Nan rechèch chemen siyal, li lajman itilize pou:
Evalyasyon anpèchman pwopagasyon selil kansè nan tete ER pozitif
Rechèch sou règleman transkripsyon nan jèn depandan estwojèn
Depistaj pou nouvo dwòg SERM
4.2. Pwoteyin kinaz C (PKC) inhibiteurs
Dapre rapò, pirifye pwoteyin kinaz C (PKC) ka irevokabl inibit nan vitro pa inactivation oksidatif nan domèn nan katalitik. PKC se yon faktè kle regilasyon pou pwopagasyon selil, diferansyasyon, ak apoptoz, ak efè inhibition li ajoute yon nouvo dimansyon nan mekanis anti-timè 4-hydroxytamoxifen.
4.3. Inibitè peroksidasyon lipid
Yo montre 4-hydroxytriphenylamine anpéché peroksidasyon lipid. Pwopriyete antioksidan sa a fè li potansyèlman gen anpil valè nan etid la nan maladi estrès oksidatif ki gen rapò, ki gen ladan maladi neurodegenerative, maladi kadyovaskilè, elatriye.
Metòd sentèz
Metòd 1
Materyèl kòmanse: o-nitrotoluene
O-nitrotoluene reyaji ak fòmaldeyid, anidrid acetic, trichloride fosfò, elatriye pou pwodui klori 4-nitrophthaloyl.
C6H5NON2 + HCHO + (CO)2O +P(O)Cl3→ HOOC-C6H4-4-NON2+ HCl + CO2
Reyaksyon esterifikasyon te pote soti ant klori 4-nitroftaloyl ki pwodui ak etanòl pou pwodui 4-nitroftalik asid etilik.
HOOC-C6H4-4-NON2 + CH3CH2OH → HOOC-C6H4-4-NON2OCH2CH3 + H2O
Fè yon reyaksyon rediksyon nan etil 4-nitroftalat, tankou lè l sèvi avèk gaz idwojèn ak yon katalis, pou jwenn etil 4-aminoftalat.
HOOC-C6H4-4-NON2OCH2CH3 + 3H2→ HOOC-C6H4-4-NH2OCH2CH3 + 3H2O
Reyaji 4-aminophtalic asid etilik ester ak anidrid acetic, klori zenk, elatriye pou pwodwi 4-hydroxyphtalic asid etilik ester.
HOOC-C6H4-4-NH2OCH2CH3 + (CO)2O → HOOC-C6H4-4-OH + HCl + CO2+ CH3CH2OH
Reyaji 4-hydroxyphthalate etil ak dimethyl sulfoxide, amonyak, elatriye pou pwodui 4-hydroxy-N-methylacetamide.
HOOC-C6H4-4-OH + (CH3)2SO + NH3 → HOOC-C6H4-4-N (CH3)CH2OH + (CH3)2SO + NH3
Reyaji 4-idroksi-N-methylacetamide ak idroksid sodyòm, dlo, elatriye pou pwodui 4 idroksitamoksifèn.
HOOC-C6H4-4-N (CH3)CH2OH → HOOC-C6H4-(CH3)N=CHCOOH + H2O + (CH3)2SO + NH3
Metòd 2
Materyèl kòmanse: Naproxen acetate
Naproxen acetate reyaji ak idroksid sodyòm, dlo, elatriye pou pwodui alkòl naproxen.
C19H19NON5 + NaOH + H2O → C19H19NON5 + NaOH
Reyaji naproxen ak gaz klori idwojèn oswa solisyon etanòl klori idwojèn pou pwodui 4-chloronaproxen.
C19H19NON5 + HCl (g) → C19H19NON5 + NaCl
Reyaji 4-chloronaproxen ak idroksid sodyòm, dlo, elatriye pou pwodui 4-hydroxynaproxen.
C19H19NON5 + NaOH + H2O → C19H19NON5 + NaOH
Reyaji 4-hydroxynaproxen ak triethylamine, chloromethane, elatriye pou pwodwi.
C19H19NON5 + Cl(CH2)2CN + N(C2H5)3 → C19H19NON5 + Cl(CH2)CN(C2H5)3 + N(C2H5)3
Tou de nan metòd ki anwo yo ka sentèz4-Idroksitamoksifèn, men chak metòd gen pwòp avantaj ak dezavantaj li yo. Metòd 1 sèvi ak plis materyèl kòmanse ak etap reyaksyon, men jenere mwens fatra pandan pwosesis sentèz la epi li se zanmitay anviwònman an; Metòd 2 itilize mwens materyèl demaraj ak etap reyaksyon, men pwosesis sentèz la jenere plis fatra epi li mwens zanmitay anviwònman an. Anplis de sa, kondisyon reyaksyon yo ak pwosedi fonksyònman de metòd yo diferan tou. Nan pwodiksyon aktyèl, metòd apwopriye ka chwazi pou sentèz ki baze sou sitiyasyon aktyèl la.
Nan ane 1960 yo, jaden an nan terapi andokrin te sibi yon peryòd de transfòmasyon. Avèk dekouvèt ak karakterizasyon reseptè estwojèn (ER), syantis yo te kòmanse chèche konpoze ki ka espesyalman kontwole aktivite ER. Nan kontèks sa a, syantis ki soti nan divizyon pharmaceutique Imperial Chemical Industries (ICI) (pita yon pati nan AstraZeneca) te lanse yon plan pou devlope yon nouvo grenn kontraseptif, ki san atann mennen nan dekouvèt Tamoxifen.
An 1962, ICI chimisyen Dora Richardson te fè sentèz tamoksifèn (okòmansman yo te rele ICI-46474) kòm youn nan yon seri dérivés tristyrene. Ekip rechèch la nan epòk sa a te dirije pa famakològ Arthur Walpole, e objektif inisyal yo se te devlope yon grenn kontraseptif ak aktivite anti estwojèn. Sepandan, nan eksperyans bèt, tamoksifèn te montre efè inhibitor sou estwojèn, men an menm tan an montre aktivite tankou estwojèn nan tisi sèten - yon karakteristik doub pita defini kòm modulation selektif reseptè estwojèn (SERM).
An 1967, tamoksifèn te apwouve pou premye fwa pou trete kansè nan tete avanse, sa ki make kòmansman yon nouvo epòk terapi andokrin pou kansè nan tete. Sepandan, nan tan sa a, kominote syantifik la te konnen trè ti kras sou mekanis nan aksyon ak transfòmasyon metabolik nan tamoksifèn. Se te eksplorasyon an pwofondè nan pwoblèm sa a ki finalman mennen nan dekouvèt la ak karakterizasyon nan 4-hydroxytamoxifen. Avèk aplikasyon nan klinik de pli zan pli gaye toupatou nan tamoksifèn, syantis yo te kòmanse peye atansyon sou sò metabolik li yo nan kò a.
Nan kòmansman ane 1970 yo, plizyè gwoup rechèch poukont yo rapòte gwo transfòmasyon metabolik tamoksifèn nan tou de moun ak bèt yo.
An 1972, Fromson et al. premye sistematik dekri chemen an metabolik nan tamoksifèn nan kò imen an nan jounal Xenobiotica, epi li te jwenn ke dwòg la sibi metabolis anpil fwa, pwodwi metabolit miltip. Sepandan, akòz limit nan teknik analyse nan moman an, etid sa yo byen bonè yo pa t 'kapab idantifye konplètman estrikti yo nan tout metabolit yo.
Dekouvèt la te fèt an 1973, lè ekip ICI syantis yo te dirije pa byochimist M J. Ki te dirije pa Farrow, plizyè metabolit idroksilated yo te izole ak idantifye nan rat ak pipi moun trete ak tamoksifèn lè l sèvi avèk chromatografik avanse ak metòd analiz spectrometri mas nan moman sa a. Pami yo, metabolit ak 4-hydroxylation te montre pik kwomatografik patikilyèman fò, ki te atire atansyon chèchè yo.
1975-1977 te yon peryòd kritik pou rechèch la nan 4-hydroxytamoxifen. Syantis ICI yo te kolabore ak enstitisyon ekstèn akademik pou detèmine finalman estrikti chimik metabolit enpòtan sa a kòm 1- [4- (2- (dimethylamino) etoksi) phenyl] -1- (4-hydroxyphenyl) -2-phenyl-1-butene, abreje kòm 4-hydroxytamoxifen.
Travay etap enpòtan yo pandan peryòd sa a gen ladan:
An 1975, Jordan ak Prestwich premye demontre kapasite obligatwa metabolit tamoksifèn nan reseptè estwojèn nan eksperyans vitro.
An 1976, Nicholson ak Goldman te konfime pozisyon idroksil nan pozisyon 4 nan bag benzèn nan atravè teknoloji nikleyè sonorite mayetik.
An 1977, Fromson ak Pearson te etabli yon metòd kwomatografi likid ki gen gwo pèfòmans -pou detèminasyon quantitative 4-hydroxytamoxifen.
Dekouvèt 4-hydroxytamoxifen te bay nou premye konpreyansyon vre sou mekanis aksyon tamoksifèn nan nivo molekilè, "te di famasi famasi V Craig Jordan te fè kòmantè sou dekouvèt sa a, "Se pa sèlman yon metabolit, men tou kle nan déblotché mekanis regilasyon ER la.
Rechèch aktyèl ak direksyon pou lavni
Simonte rezistans:
Terapi konbinezon:
Koupe 4-OHT ak inibitè CDK4/6 (egzanp, palbociclib) oswa inibitè PI3K (egzanp, alpelisib) genyen batay rezistans akeri.
Objektif epijenetik:
Inibitè HDAC (egzanp, vorinostat) retabli sansiblite 4-OHT nan selil ki reziste.
Fòmasyon nouvo:
Livrezon nanopartikul:
Liposomal 4-OHT amelyore akimilasyon timè ak diminye toksisite sistemik.
Topik jèl:
Afimoxifene jèl (0.25%) montre pwomès pou tretman lokalize nan kansòm ductal in situ (DCIS).
Devlopman Biomarker:
Siyati jenomik:
Rapò ER / ER ak mitasyon chemen PI3K predi reyaksyon 4-OHT.
Byopsi likid:
ADN timè sikile (ctDNA) kontwole mitasyon rezistans pandan terapi.
Esè klinik:
Faz III:
Esè MONARCH-E a evalye abemaciclib + 4-OHT nan premye etap-kansè tete ER+/HER2−.
Faz II:
NCT04567518 envestige aktualite 4-OHT pou gynecomastia nan pasyan kansè pwostat sou terapi privasyon androjèn.
Referans
[1] Shuhua Beneficial Sifas Tretman Alliance Network 4-hydroxytriphenylamine [EB/OL]. (2026-05-05) https://www.yhs518.com/archives/35448
[2] Santa Cruz Biotechnologie. (Z) -4-Hydroxytamoxifen Enfòmasyon sou pwodwi [EB/OL]. (2026-04-14) https://www.scbt.com/zh/p/z-4-hydroxytamoxifen-68047-06-3
[3] Chemsrc. MSDS ak Byolojik Aktivite 4-Hydroxytriphenylamine (Z Isomère) [EB/OL]. (2025-08-22) https://www.chemsrc.com/cas/68047-06-3_524526.html
[4] Pwochen bèt ki apa pou Bondye 4-Hydroxytamoxifen (E/Z) detay pwodwi [EB/OL]. (2026-04-24) https://www.yeasen.com/products/detail/5260
[5] Chemsrc. MSDS detaye 4-hydroxytriphenylamine (Z izomè) [EB/OL]. (9 me 2018) https://m.chemsrc.com/mip/chanpin/4175624.html
[6] Davis KM, Pattanayak V, Thompson DB, et al. Ti molekil-deklanche Cas9 pwoteyin ak amelyore espesifik genomic-modifikasyon. Nat Chem Biol. 2015 Me; 11(5):316-8. doi:10.1038/nchambio.1753
[7] Aladin 4-Hydroxytriphenylamine 68392-35-8 Enfòmasyon sou pwodwi [EB/OL]. (2022-11-14) https://www.chemicalbook.com/SupplyInfo_1742187.htm
[8] Piblikasyon spesifikasyon pou aplikasyon patant envansyon Chimik ki estab 4-hydroxytriphenylamine konpozisyon [P]. Nimewo Piblikasyon: 200580009171. X. (2024-03-22)
[9] Jordan VC, et al. Yon metabolit monohydroxylated nan tamoksifèn ak aktivite anti-estrogenic ki pisan. J Endocrinol. 1977 Nov; 75(2):305-16.
[10] Piblikasyon spesifikasyon pou aplikasyon patant envansyon Chimik ki estab 4-hydroxytriphenylamine konpozisyon [P]. Nimewo Piblikasyon: 200580009171. X. (2024-03-22)
[11] Kuo YM, et al . 4-Hydroxytamoxifen atténue metanfetamin-pwovoke nigrostriatal dopaminergic toksisite nan sourit entak ak gonadetomized. J Neurochem. 2003 Desanm; 87(6):1436-43.
FAQ
Ki diferans ki genyen ant tamoksifèn ak 4-hydroxytamoxifen?
4-Hydroxytamoxifen (4-OHT) se yon metabolit ki pisan ak aktif nan tamoksifèn ak 25-100 fwa pi wo afinite pou reseptè estwojèn pase tamoksifèn tèt li. Pandan ke tamoksifèn pran oralman ak metabolize pa fwa a, 4-OHT souvan etidye kòm yon jèl aktualite pou bay tretman kansè nan tete lokal ak pi ba efè segondè sistemik.
Ki fonksyon 4-hydroxytamoxifen?
4-hydroxytamoxifen (OHT) se yon SERM premye jenerasyon ki fonksyone kòm yon antagonis nan selil kansè nan tete men ki montre aktivite estwojèn-tankou nan matris la ak nan zo yo. Estwojèn-reseptè ki gen rapò ak reseptè (ERR) alfa, beta ak gamma yo se manm òfelen nan superfanmi reseptè nikleyè yo.
Baj popilè: 4-hydroxytamoxifen cas 68047-06-3, Swèd, manifaktirè, faktori, wholesale, achte, pri, esansyèl, pou vann