Shaanxi BLOOM Tech co, Ltd se youn nan manifaktirè yo ak founisè ki pi eksperyans nan enclomiphene sitrat poud nan Lachin. Byenveni nan an gwo en meyè kalite enclomiphene sitrat poud pou vann isit la nan faktori nou an. Bon sèvis ak pri rezonab ki disponib.
Enclomiphene sitrat poud, ke yo rele tou klomifèn sitrat, se yon konpoze òganik, CAS 7599 -79-3, fòmil chimik la se C32H36ClNO8. Poud solid blan ak blan ak yon gou anmè. Fòm cristalline anidrid li yo te montre nan tès estabilite tèmik la gen yon tanperati aparisyon dekonpozisyon nan 218 ± 3 degre C (detèmine pa kalorimetri optik diferans) epi li bezwen trete anba kontwòl tanperati. Yon ti kras idrosolubl nan etanòl, klowofòm, triklorometan, ak dlo, pa idrosolubl nan etè. Solibilite nan solisyon tanpon fosfat (pH 7.4) se sèlman 0.12 mg / mL, pandan y ap nan 0.1 N asid idroklorik (pH 1.2), solubility la ogmante a 52.3 mg / mL, ki endike yon depandans pH enpòtan nan solubility li yo. Sitou itilize kòm yon dwòg anti estwojèn, li itilize pou trete maladi jinekolojik tankou senyen fonksyonèl nan matris, sendwòm ovè polisistik, maladi règ, ak amenore dwòg-induit.
Pwodwi nou an
Enclomiphene Sitrat COA
Enclomiphene sitrat poudse yon modulatè reseptè estwojèn selektif (SERM), ki gen engredyan aktif se E-izomè (estrikti trans) nan klomifèn. Li gen yon efè antagonis estwojèn pi bon kalite epi li se lajman ki itilize nan tretman ipogonadism gason. Sentèz li yo bezwen pran an kont selektivite stereo, kontwòl pite, ak posibilite endistriyèl. Sa ki annapre yo bay yon analiz detaye sou twa dimansyon: metòd sentèz milti-etap klasik, yon sèl pwosesis optimize sòlvan, ak teknoloji kontwòl mòfoloji kristal.
Metòd sentèz milti-etap klasik: chemen stereoselektif ki baze sou reyaksyon Horner Wadsworth Emmons
1. Mekanis reyaksyon ak preparasyon sistèm entèmedyè
Wout klasik sentetik la kòmanse ak 4-hydroxyacetophenone ak N - (2-chloroethyl) - diethylamine, epi konstwi molekil sib la atravè de reyaksyon kle:
Etap 1: Sentèz Phenol Etè Entèmedyè
4-Hydroxyacetophenone sibi reyaksyon sibstitisyon nukleofil ak N {- (2-chloroethyl) - diethylamine nan kondisyon alkalin (tankou K2CO3/DMF) pou pwodui 4- (2-diethylaminoethoxy) asetofenon. Reyaksyon an bezwen kontwole nan yon tanperati 60-80 degre pou fè pou evite fòmasyon nan by-pwodwi, ak yon sede nan apeprè 85%.
Etap 2: Horner Wadsworth Emmons (HWE) reyaksyon
Entèmedyè etè fenolik ak klori dimethyl (benzil) fosfonat yo deprotonate nan THF atravè NaH pou jenere fosforil carbanions, ki Lè sa a, sibi adisyon stereoselektif ak gwoup aldeid yo fòme estrikti E-olefin. Reyaksyon an bezwen fèt nan yon tanperati ki ba nan -78 degre siprime fòmasyon nan Z-izomè, ak pwopòsyon final la nan E{-izomè ka rive nan plis pase 95%. Post-tretman an separe pa kolòn chromatografi, ak yon sede total de apeprè 60-65%.
2. Pwosesis optimize ak kontwòl enpurte
Seleksyon sòlvan:
THF, kòm yon sòlvan polè ki pa pwoton, ka efektivman fonn reyaktif ak estabilize entèmedyè iyon negatif kabòn. Solvang altènatif tankou dioxane ka mennen nan yon diminisyon 30% nan to reyaksyon.
Mekanis kontwòl estereyoskopik:
Efè volim reyaktif fosforil la fè pwomosyon anyon kabòn pou atake gwoup aldehyde nan yon konfòmasyon trans, epi yo konfime estrikti izomè E-nan siveyans konstan doub kouple kosyon an (J=15-16 Hz) jiska ¹ H NMR.
Sous enpurte:
Z-izomè (zuklomifèn) se enpurte prensipal la, epi kontni li yo bezwen kontwole nan<2% through optimization of crystallization conditions (such as ethyl acetate/n-hexane mixed solvent).
Pwodwi nou yo
Single pwosesis optimize sòlvan: sentèz efikas nan sistèm dichloromethane
1. Pwen inovasyon teknolojik
An repons a sistèm sòlvan konplèks la ak pwoblèm post-pwosesis fatigan nan wout klasik la, metòd sòlvan sèl la itilize dichloromethane (DCM) kòm mwayen reyaksyon pou reyalize yon sentèz "yon sèl po":
Kondisyon reyaksyon:
Melanje 4-hydroxyacetophenone, reyaktif fosforil, ak NaH nan DCM, reyaji nan -40 degre pou 12 èdtan, jenere iyon negatif kabòn nan plas epi ajoute yo dirèkteman, elimine etap separasyon entèmedyè a.
Amelyorasyon sede:
Metòd sòlvan sèl la ogmante sede total la a 70-75%, ki se 10-15 pwen pousantaj pi wo pase wout la klasik, pandan y ap diminye itilizasyon sòlvan pa 40%.
Kontwòl pite:
Lè yo kontwole tanperati reyaksyon an (-40 degre kont -78 degre nan metòd klasik la), kontni Z-izomè a ka estabilize nan<1.5%, meeting pharmaceutical standards.
2. Endistriyèl adaptabilite
Kondisyon pou ekipman:
Sistèm DCM a mande pou itilize yon-reyaktè prèv eksplozyon epi li ekipe ak yon sistèm refwadisman sikile tanperati ba-. Envestisman inisyal la se 15% pi wo pase wout klasik la, men depans fonksyònman alontèm -redui a 20%.
Avantaj anviwònman an:
Pousantaj rekiperasyon DCM ka rive nan 90%, siyifikativman diminye emisyon likid fatra konpare ak sistèm THF (to rekiperasyon 75%), an liy ak prensip chimi vèt.
Verifikasyon ka:
Yon konpayi pharmaceutique te itilize yon sèl metòd sòlvan pou pwodwi sitrat anklomifèn, ak yon sèl pwodiksyon pakèt ogmante soti nan 50 kg a 80 kg, ak pite HPLC rete estab nan plis pase 99.5%.
Crystal mòfoloji kontwòl teknoloji: zegwi ki gen fòm kristal ak estabilite pwosesis
1. Enfliyans mòfoloji kristal sou fòmilasyon
Gen plizyè fòm kristal nan Enclomiphene sitrat, nan mitan ki Crystal ki gen fòm zegwi gen pi bon likidite ak konpresibilite, apwopriye pou ranpli kapsil:
Traditional crystallization defects: The classic ethyl acetate/ethanol mixed solvent crystallization method is prone to generating block shaped crystals, resulting in poor powder flowability (angle of repose>45 degre), ki mande adisyon èd koule adisyonèl.
Advantages of needle shaped crystals: By adjusting the solvent ratio (such as ethyl acetate/water=85:15) and crystallization temperature (5-10 ℃), needle shaped crystals with a length to diameter ratio>5 ka jwenn, epi ang repo a ka redwi a pi ba pase 35 degre, dirèkteman satisfè kondisyon yo pou ranpli kapsil.
2. Pwen kle nan kontwòl pwosesis
Sòlvan tès depistaj: Acetate etil / sistèm dlo a gen plis tandans pou fòme kristal ki gen fòm zegwi pase sistèm asetòn / dlo a, epi tan kristalizasyon an redwi pa 50% (soti nan 24 èdtan a 12 èdtan).
Kontwòl gradyan tanperati: Adopte metòd refwadisman pwograme (ki soti nan 25 degre a 5 degre) pou fè pou evite supercooling lokal ki lakòz deformation kristal.
Verifikasyon estabilite: Yo te itilize kalorimetri optik diferans (DSC) pou konfime ke kristal ki gen fòm zegwi yo te nan kalite I amorphe, epi pa gen okenn transfòmasyon kristal ki te fèt nan lespas 6 mwa nan tès estabilite akselere (40 degre / 75% RH).
Kontwòl Kalite ak Estanda
1. Atribi Kalite Kritik (CQA)
Pite:
Deteksyon HPLC montre ke kontni an nan anklomifèn se pi gran pase oswa egal a 99%, ak Z-izomè a se mwens pase oswa egal a 1%.
Fòm kristal:
X-difraksyon reyon (XRD) konfime ke pa gen okenn fòm kristal nan Kalite I.
Solvang rezidyèl:
Deteksyon GC nan rezidi dichloromethane Mwens pase oswa egal a 600 ppm (ICH Q3C estanda).
2. Metòd analiz
Kondisyon HPLC:
C18 kolòn (4.6 × 150 mm, 5 μ m), faz mobil nan asetonitrile / dlo (60:40), longèdonn deteksyon nan 254 nm.
XRD paramèt:
Radyasyon Cu K, ranje optik 5 degre -40 degre (2 θ), gwosè etap 0.02 degre.
Enclomiphene sitrat poud, kòm yon modulator reseptè estwojèn selektif (SERM), montre reyaksyon chimik prensipalman an tèm de fotosansibilite, pwopriyete redox, konpòtman dekonpozisyon tèmik, ak solubilite depandan pH.
Inite tristyrene (C6H ₅ - CH=CH{-C6H4{-O -) nan molekil la gen yon sistèm elektwon π - konjige epi li gen tandans fè fotoizomerizasyon anba limyè iltravyolèt (250{11}} nm) 400 iradyasyon. Eksperyans yo te montre ke E-izomè li yo ka pasyèlman konvèti nan Z-izomè (zuclomiphene) anba limyè 365 nm, ki mennen nan yon diminisyon nan aktivite. Reyaksyon fotochimik sa a mande pou pwoteksyon strik kont limyè. Nan pwodiksyon endistriyèl, boutèy an vè Amber yo ta dwe itilize pou anbalaj epi estoke nan yon anviwònman nwa nan 4 degre pou anpeche jenerasyon pwodwi fotodegradasyon (tankou dérivés fenolik).
Estrikti amine siperyè (- N (CH2CH3) 2) nan molekil la bay li ak aktivite redox. Nan prezans oksidan fò tankou oksijene idwojèn ak pèrmanganat potasyòm, amine siperyè yo ka soksid nan oksid nitwojèn (R3N → O), akonpaye pa transfè elèktron pou jenere entèmedyè radikal gratis. Pou egzanp, nan yon solisyon tanpon fosfat pH 7.4, yon sede oksid nitwojèn nan 15% ka reyalize nan 30 minit lè yo reyaji 0.1 mM ak 10 mM H2O2. Reyaksyon oksidasyon sa a ka mennen nan inaktivasyon dwòg, ak antioksidan (tankou vitamin C) bezwen ajoute nan fòmilasyon an estabilize li.
Pa mezi kalorimetri diferansye (DSC), fòm cristalline anidrid nan sitrat anklomifèn kòmanse dekonpoze nan 218 ± 3 degre, lage gaz toksik tankou CO, CO2, ak NO. Pwosesis dekonpozisyon an divize an de etap:
Premye lòd dekonpozisyon (218-250 degre): dekarboxylation pasyèl nan sitrat pwodui entèmedyè radikal gratis enclomiphene.
Secondary decomposition (>250 degre): kad styrène kase, fòme ti fragman molekil tankou fenol ak chlorobenzene.
Siye endistriyèl mande pou kontwòl tanperati a mwens pase oswa egal a 80 degre pou fè pou evite dekonpozisyon tèmik. Tès la estabilite akselere (40 degre / 75% RH) te montre yon diminisyon pite nan<0.5% within 6 months, demonstrating its thermal stability during storage at room temperature.
Solibilite chanje anpil ak pH:
Kondisyon asid (pH 1.2, 0.1 N HCl): solubilite rive nan 52.3 mg/mL, akòz protonasyon iyon sitrat (C6H ₅ O ₇³ ⁻) pou fòme H3C6H ₅ O ₇, febli kosyon an iyonik ak enclomiphene.
Kondisyon netral (pH 7.4, solisyon tanpon fosfat): Solibilite a se sèlman 0.12 mg/mL, kòm deprotonasyon iyon sitrat amelyore entèraksyon ion.
Depandans pH sa a mennen nan lage rapid nan anviwònman asid gastric, ak yon byodisponibilite 80%, pandan y ap absòpsyon entesten limite. Teknoloji kouch enterik yo ta dwe itilize nan fòmilasyon an pou optimize sit la absòpsyon.
Izomè E-li yo kenbe estabilite konformasyon atravè efè antrav esterik. Nan inite tristyrene a, atòm klò a (Cl) fòme fòs van der Waals ak bag benzèn adjasan a, ki anpeche izomerizasyon Z-. Kristalografi reyon X montre ke ang dièd (C{-C{=C{-C) izomè E-se 165 degre, pre yon konfigirasyon planè, alòske izomè Z-se 35 degre. Frigidité twa-sa a fè li mwens tandans fè izomerizasyon nan san an, ak yon mwatye-lavi ki rive jiska 10 èdtan.
Gwoup asid karboksilik (- COOH) ak amine siperyè nan molekil sitrat Enclomiphene ka fòme chelate ak iyon metal divalan (tankou Ca ² ⁺, Mg ² ⁺). Nan likid kò simulation (ki gen 1.5 mM Ca ² ⁺), solubilite li diminye pa 40%, ki ka afekte absòpsyon dwòg. Evite itilize filler ki gen kalsyòm/mayezyòm nan fòmilasyon a epi chanje nan ekssipyan net tankou seluloz mikrokristalin.
Estabilizasyon limyè: Ajoute 0.1% diyoksid Titàn (TiO2) kòm yon absòbe UV pwolonje mwatye lavi fotodegradasyon nan 2 èdtan jiska 24 èdtan.
Pwoteksyon oksidasyon: Ajoute 0.05% propyl gallate (PG) nan fòmil kapsil la pou diminye jenerasyon oksid nitwojèn pa 90%.
Ajisteman PH: Yo itilize yon sistèm tanpon asid asid sodyòm dihydrogen fosfat (pH 4.5) pou balanse solubilite ak estabilite.
Reyaksyon chimik nananklomifèn sitrat poudse detèmine pa estrikti molekilè li yo epi li bezwen kontwole atravè mezi tankou evite limyè, kontwole tanperati, ajiste pH, ak ajoute estabilize. Rechèch nan lavni ka konsantre sou devlope fòm kristal ki pi estab (tankou eutektik) oswa dérivés roman pou plis amelyore estabilite chimik yo.
Baj popilè: enclomiphene sitrat poud, Swèd, manifaktirè, faktori, wholesale, achte, pri, esansyèl, pou vann