Entwodiksyon
Pasireotide se yon somatostatin enjenieri senp ki te akeri konsiderasyon kritik nan zòn nan klinik lokal pou sistèm remakab aktivite li yo ak aplikasyon ki gen anpil chans itil. Kòm yon moun ki soti nan fanmi somatostatin senp, Pasireotide travay pa mete restriksyon sou ak adopte reseptè somatostatin nan diferan tisi nan tout kò a. Nan sa a antre blog, nou pral mennen ankèt sou eleman nan aktivite nanPasireotid, pwofil restriksyon sou reseptè li yo ki pa konsène ak lòt analogue somatostatin, ak ramifikasyon yo ratrapaj nan pwopriyete ekstraòdinè famasi li yo.
 |
 |
Ki mekanis aksyon Pasireotide?
Pasireotide, tankou lòt analogue somatostatin, mare ak aktive reseptè somatostatin (SSTRs). Reseptè G somatostatin ki makonnen ak pwoteyin yo swiv nan diferan tisi, ki gen ladan fondasyon ki reziste, ògàn pitwitè, pankreyas, ak anpil gastwoentestinal. Senk subtip reseptè somatostatin yo se SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4, ak SSTR5. Chak gen yon distribisyon inik nan divès tisi ak fonksyon nan kò a.
Pasireotidinisye yon kaskad evènman entraselilè apre restriksyon sou reseptè somatostatin yo. Evènman sa yo evantyèlman lakòz anpèchman lage chimik ak modifikasyon pwosesis selil yo. Fason prensipal ke pasireotide anpeche sekresyon òmòn se pa anpeche adenylyl cyclase, ki diminye nivo entraselilè AMP siklik (cAMP). Cyclic AMP se yon dezyèm mesaje kle ki fè fas ak melanj ak aparans chanje sibstans sentetik, menm jan ak konpoze amelyorasyon (GH), faktè avansman ki sanble ak ensilin-1 (IGF-1), ak sentetik adrenocorticotropic ( ACTH).
Anplis efè li yo sou sekresyon òmòn, pasireotide yo te montre pou chanje lòt pwosesis selilè tankou pwopagasyon selil, apoptoz, ak anjojenèz. Chemen mitogen-actuated protein kinase (MAPK) ak chemen fosfatidilinositol 3-kinase (PI3K) se de nan chemen signalize ki responsab pou reyalize enpak sa yo. Pasireotide gen potansyèl pou fè egzèsis efè antiproliferatif ak antitumoral sou yon varyete kwasans neroendokrin ak kansè nan afekte chemen sa yo.
Pwofil inik ki limite reseptè Pasireotide a tou gen yon enpak sou sistèm aktivite a.Pasireotiddiferansye tèt li ak lòt analogue somatostatin tankou Octreotide ak Lanreotide lè li gen yon gwo afinite obligatwa pou plizyè subtip reseptè somatostatin, patikilyèman SSTR5. Nan maladi Cushing a, yon maladi neuroendokrin, timè pitwitè ki sekrete ACTH gen nivo segondè nan ekspresyon SSTR5. Viabilite amelyore li yo se paske nan pwofil restriksyon reseptè lajè li yo.
Li esansyèl pou kenbe nan tèt ou ke efè ki ka geri Pasireotide ka varye de tisi a maladi. Pasireotide, pou egzanp, travay fondamantalman nan trete akromegali pa anpeche selil somatotwof ògàn pitwitè a soti nan dechaje GH ak IGF -1. Kontrèman, eleman esansyèl Pasireotide nan aktivite nan tretman maladi Cushing a se kontrent nan emisyon ACTH soti nan selil kortikotwòf, ki pote sou yon rediksyon nan kreyasyon adrenal kortisol.
KonprannPasireotid lamekanis aksyon se esansyèl pou maksimize potansyèl terapetik li yo ak antisipe efè segondè potansyèl yo. Lè yo konsantre sou yon varyete de subtip reseptè somatostatin ak chanje yon varyete de chemen siyal, pasireotide ofri yon nouvo apwòch pou trete maladi neuroendocrin ak lòt kondisyon kote reseptè somatostatin jwe yon wòl enpòtan nan patojèn maladi a.
Ki jan pwofil ki limite reseptè Pasireotide a diferan de lòt analogue somatostatin?
Pasireotide kanpe apa de lòt analogue somatostatin nan yon fason gwo paske nan pwofil restriksyon sou reseptè li yo. Kontrèman ak analogue somatostatin tankou Octreotide ak Lanreotide, ki prensipalman mare nan SSTR2, Pasireotide gen yon pi gwo afinite pou lye ak SSTR1, SSTR2, SSTR3, ak SSTR5.
Chanjman prensipal yo ke analogues somatostatin ale nan ka responsab pou reseptè patikilye restriksyon pwofil yo ke yo montre.Pasireotidse yon cyclohexapeptide ki gen pwopriyete eksepsyonèl ki limite reseptè paske li gen yon koroziv amine orijinal ki rele (2-aminoethyl)aminocarboxylic koroziv. Pasireotide ka kominike avèk yon varyete de subtip reseptè somatostatin, patikilyèman SSTR5, ak segondè selektivite ak pasyalite gras a modifikasyon sa a kache. Adekwat itil Pasireotide ak konsekans potansyèl yo esansyèlman afekte pa pwofil restriksyon reseptè laj li yo. Paske li vize plizyè subtip reseptè somatostatin, pasireotide ka anpeche sekresyon òmòn ak kwasans timè pi efikas pase analogue somatostatin ki pi selektif.
Pou egzanp, nan tretman maladi Cushing a, pasireotide gwo afich SSTR5 se espesyalman enpòtan. kwasans pitwitè ki emèt ACTH, ki se chofè esansyèl maladi Cushing la, eksprime degre SSTR5 ki wo. Lè yo konsantre espesyalman sou SSTR5, Pasireotide ka ak siksè étoufè emisyon ACTH ak estandadize nivo kortisol nan pasyan ki gen maladi Cushing. Octreotide ak Lanreotide, nan lòt men an, gen sèlman yon siksè limite nan tretman maladi Cushing paske yo prensipalman mare nan SSTR2.
Anplis de sa, nan tretman akromegali, pwofil lajè restriksyon sou reseptè Pasireotide a ta ka ofri benefis sou plis analòg somatostatin an patikilye. Selil somatotwòf nan ògàn pitwitè a eksprime diferan subtip reseptè somatostatin, ki gen ladan SSTR2, SSTR3, ak SSTR5. Lè yo konsantre sou diferan subtip reseptè sa yo, Pasireotide ka akonpli yon kontwòl pi konplè nan egzeyat GH ak IGF-1, sa ki pouse travay sou kontwòl byochimik ak èd efè segondè nan pasyan ki gen akromegali.
Sepandan, pwofil efè segondè diferan Pasireotide a ka enfliyanse tou pa pwofil reseptè reseptè li yo. Lè yo konpare ak lòt analogue somatostatin, Pasireotide asosye ak ipèglisemi, ki se youn nan efè segondè ki pi aparan. Gwo afinite Pasireotide pou SSTR5, ki eksprime nan selil beta nan pankreyas la epi ki enplike nan sekresyon ensilin, yo panse se kòz sa a. Pasireotide ka lakòz oswa agrave ipèglisemi lè li anpeche sekresyon ensilin, sa ki nesesè pou kontwole ak jesyon ak anpil atansyon nivo glikoz nan san pandan tretman an.
Pwofil laj reseptè Pasireotide ak efè sou plizyè sistèm ògàn yo ka gen rapò tou ak lòt efè segondè potansyèl, tankou twoub gastwoentestinal, kolelityaz, ak bradikardya. Nan fason sa a, desizyon an nan mitan Pasireotide ak lòt analogue somatostatin ta dwe baze sou yon panse pridan sou kondisyon patikilye pasyan an, objektif tretman, ak danje posib ak avantaj.
An konklizyon,Pasireotidvle di soti nan lòt analogue somatostatin akòz pwofil diferan reseptè obligatwa li yo, ki karakterize pa yon gwo afinite pou plizyè subtip reseptè somatostatin, patikilyèman SSTR5. Sa a pwofil restriksyon reseptè lajè ajoute nan rantabilite amelyore li yo nan pwoblèm neuroendokrin espesifik, men yo ka menm jan an tou ki gen rapò ak yon pwofil efè segondè ékivok. Lè w ap chwazi pi bon opsyon tretman pou chak pasyan ak maksimize rezilta ki ka geri ou, li esansyèl pou w konprann diferans ki genyen nan reseptè analòg somatostatin yo.
Ki aplikasyon ki ka geri Pasireotide ki baze sou mekanis aksyon li yo?
Pasireotide te envestige ak apwouve pou yon varyete de itilizasyon terapetik, patikilyèman nan jesyon an nan maladi neroendokrin, akòz mekanis inik li yo nan aksyon ak pwofil obligatwa reseptè. Pasireotide te demontre efikasite nan trete kèk kondisyon pou medikaman konvansyonèl yo gen limit lè li konsantre sou divès kalite reseptè somatostatin ak chanje emanasyon sibstans ak pwosesis selil yo.
Tretman maladi Cushing se youn nan aplikasyon ki ka geri Pasireotide ki pi byen etabli. Akòz yon timè pitwitè ki sekre ACTH, maladi Cushing se yon maladi neroendokrin ki ra ki karakterize pa sekresyon twòp kortisol. Pasireotide se yon desizyon terapi pwomèt pou kondisyon sa a akòz eksplikasyon ekstraòdinè SSTR5 nan maladi pitwitè ki bay ACTH. Pasireotide te montre nan esè klinik yo amelyore sentòm klinik yo ak siyifikativman pi ba nivo gratis kortisol nan pipi nan pasyan maladi Cushing ki pa t 'kapab oswa ki pa kalifye pou operasyon.
Anjeneral, li rekonèt ke siyifikatif afinite Pasireotide pou SSTR5, ki lakòz yon anpèchman enpòtan nan lage ACTH nan selil kortikotwòf, se mekanis prensipal la ki efikas nan maladi Cushing la. Lè yo nòmalize nivo ACTH ak kortisol, pasireotide ka ede soulaje siy multisistemik enfeksyon Cushing, tankou anomali metabolik, konplikasyon kadyovaskilè, ak efè segondè neropsikyatrik. Nan tretman maladi Cushing, pasireotide te trase soti konpetans ak pwofil byennèt OK yo menm jan an tou te ilistre.
Yon lòt fòmidab itilizasyon fò nan Pasireotide se nan tretman akromegali. Akromegali se yon kondisyon entrigan ki te pote sou emisyon an GH sou tèt, òdinèman te pote sou yon adenom pitwitè ki emèt GH. Ogmantasyon pwodiksyon IGF-1 ki te lakòz pa nivo GH ki wo yo se sa ki lakòz karakteristik akromegali, tankou men ak pye devlope, pi gwo rekò vizaj, ak pwoblèm fondamantal tankou dyabèt ak maladi kadyovaskilè.
Pasireotide se yon opsyon tretman pwomèt pou akromegali, espesyalman nan pasyan ki reziste oswa entolerans analogue somatostatin konvansyonèl tankou Octreotide ak Lanreotide paske nan gwo pwofil reseptè obligatwa li yo ak gwo afinite pou SSTR2, SSTR3, ak SSTR5. Lè pasireotide diminye sou divès kalite reseptè somatostatin, ka reyalize yon kouvèti pi konplè nan nivo GH ak IGF-1, sa ki lakòz kontwòl byochimik ak efè segondè eklere nan pasyan ki gen akromegali.
Nan limyè de eleman li nan aktivite,Pasireotidyo te egzamine pou aplikasyon siplemantè restorative malgre siy li yo mete pou maladi Cushing ak akromegali. Pasireotide te montre pwomès pou trete timè ra tankou timè neroendokrin (NETs), ki soti nan selil neroendokrin nan tout kò a. Anpil NET gen ladan reseptè Somatostatin, patikilyèman SSTR2 ak SSTR5, ki fè yo potansyèl sib terapetik.
Pwofil ki limite reseptè Pasireotide a ak efè antiproliferatif te pwovoke evalyasyon li kòm yon desizyon terapi pou NETs, tou de pou kontwòl efè segondè ak limit amelyorasyon maladi. Nan evalyasyon preklinik, Pasireotide te montre efè antiproliferatif ak antitumoral nan divès modèl NET, ki sijere limit aktyèl li kòm yon tretman asiyen pou devlopman sa yo. Viabilite Pasireotide ak byennèt nan tretman NETs, swa poukont li oswa ki gen rapò ak lòt metodoloji restorative, se sijè a preliminè klinik pwogrese.
Anplis de sa, eleman Pasireotide nan aktivite sijere aplikasyon potansyèl nan yon varyete sitiyasyon kote reseptè somatostatin jwe yon wòl nan patojèn maladi. Pou egzanp, maladi fwa polikistik, yon kondisyon jenetik kote fwa a devlope spor miltip, yo te envestige kòm yon tretman potansyèl. Reseptè somatostatin, patikilyèman SSTR2 ak SSTR5, yo swiv nan ti anpoul fwa epi yo sonje yo asime yon pati nan devlopman nan maleng yo ak emisyon an nan likid nan yo. Pa lye ak reseptè sa yo, pasireotide ka diminye volim maladi fwa polikistik ak soulaje sentòm yo.
Lòt itilizasyon restorative espere nanPasireotidan gade nan sistèm aktivite li yo enkòpore administrasyon an nan ipoglisemi akòz ensulinom, yon pa komen kwasans neuroendokrin pankreyas ki sekrete mezi nesesè nan ensilin, ak tretman an nan adenom pitwitè ki pa fonksyone, ki ta ka kominike reseptè somatostatin ak reponn tretman senp somatostatin.
Lè w ap pran tout bagay an kont, itilizasyon pasireotide yo kondi pa eleman enteresan li yo nan aktivite ak pwofil restriksyon reseptè lajè. Yo te montre pasireotide efikas nan trete maladi Cushing, akromegali, ak lòt maladi neroendokrin lè li konsantre sou yon varyete de subtip reseptè somatostatin ak chanje sekresyon òmòn ak pwosesis selilè. Dimansyon agrandi aplikasyon pasireotide terapetik yo make pa itilizasyon potansyèl li nan NETs, maladi fwa polistik, ak lòt kondisyon kote reseptè somatostatin yo patisipe nan patojèn maladi. Pasireotide ka parèt kòm yon opsyon tretman itil pou yon pakèt kondisyon medikal kòm konpleksite nan siyal reseptè somatostatin ak wòl li nan divès maladi yo pi byen konprann.
Referans:
1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... & Boscaro, M. (2012). Yon etid 12-mwa faz 3 sou pasireotid nan maladi Cushing. New England Journal of Medicine, 366(10), 914-924.
2. Lacroix, A., Gu, F., Gallardo, W., Pivonello, R., Yu, Y., Witek, P., ... & Boscaro, M. (2018). Efikasite ak sekirite pasireotid yon fwa chak mwa nan maladi Cushing: yon esè klinik 12 mwa. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 6(1), 17-26.
3. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... & Pasireotide C2305 gwoup etid. (2014). Pasireotide kont tretman kontinye ak octreotide oswa lanreotide nan pasyan ki gen akromegali mal kontwole (PAOLA): yon esè owaza, faz 3. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2(11), 875-884.
4. Cives, M., Kunz, PL, Morse, B., Coppola, D., Schell, MJ, Campos, T., ... & Strosberg, JR (2015). Faz II esè klinik lage pasireotide ki dire lontan nan pasyan ki gen timè metastatik neroendokrin. Kansè ki gen rapò ak andokrin, 22(1), 1-9.
5. Gessl, A., Blum, S., Schmid-Braz, AT, Riss, P., Selberherr, A., Marosi, C., ... & Haug, AR (2020). Efikasite ak sekirite pasireotide pou kontwòl sentòm nan pasyan ki gen timè neuroendokrin metastatik pwogresif. Rapò syantifik, 10(1), 1-8.
6. Van der Velden, S., Beljaars, L., Harms, A., Wedel, J., Bijvelds, M., Lenders, M., ... & Meijer, C. (2020). Pasireotide administre anba lar yo absòbe byen vit epi li montre yon ti tan rezidans mwayèn nan pasyan ki gen maladi fwa polikistik sentòm. European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, 45(5), 633-641.
7. Petersenn, S., Salgado, LR, Schopohl, J., Portocarrero-Ortiz, L., Arnaldi, G., Lacroix, A., ... & Biller, BM (2017). Tretman alontèm maladi Cushing ak pasireotide: 5-rezilta ane ki soti nan yon etid ekstansyon ki louvri sou yon esè Faz III. Andokrin, 57(1), 156-165.
8. Bruns, C., Lewis, I., Briner, U., Meno-Tetang, G., & Weckbecker, G. (2002). SOM230: yon roman somatostatin peptidomimetic ak gwo somatotropin lage inhibition faktè (SRIF) obligatwa reseptè ak yon pwofil antisekretwa inik. Jounal Ewopeyen andokrinoloji, 146(5), 707-716.
9. Schmid, HA (2008). Pasireotide (SOM230): devlopman, mekanis aksyon ak aplikasyon potansyèl yo. Andokrinoloji molekilè ak selilè, 286(1-2), 69-74.
10. Cuevas-Ramos, D., & Fleseriu, M. (2014). Somatostatin