Tesamorelinli konpoze de 44 sekans asid amine nan faktè degaje òmòn kwasans imen (GRF) . 3-hexenoyl tache ak rezidi N-tèminal tirozin li yo. Fòmil molekilè a se C221H366N72O67S. XC2H4O (x ≈ 7), CAS 901758-09-6 ak CAS 218949-48-5, ak yon pwa molekilè relatif (baz gratis) nan 5135.9. Analòg yo se yon nouvo faktè divilge òmòn kwasans ki ka pa sèlman retabli sekresyon nòmal nan òmòn kwasans nan kò a, men tou, diminye ogmantasyon nan tisi adipoz visceral (VAT), amelyore anomali lipid san ak kalite lavi, epi kenbe balans lan dinamik nan glikoz nan kò a. Nan Novanm 2010, Administrasyon Manje ak Medikaman Etazini te apwouve dwòg la pou tretman sendwòm maladi metabolis grès ki gen rapò ak VIH. Nou gen tesamorelin peptide pou vann, men li ta dwe remake ke pwodwi yo bay nan Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd se pou itilize laboratwa sèlman.
Pwodwi nou yo
Tesamorelin COA
Yon metòd pou pirifye pa ranvèse faz segondè pèfòmans kromatografi likid gen ladan etap sa yo:
1) Timorelin po ki graj yo jwenn nan sentèz faz solid yo fonn nan dlo deyonize, ak faz estasyonè a se yon kolòn jèl silica-faz ranvèse ak jèl silica tetraalkyl silane, octaalkyl silane jèl silica oswa octadecyl jèl silica, ak faz mobil lan se de faz, solisyon an triethylamine. chromatogram asetonitrile pi bon kalite se faz B, epi pirifikasyon gradyan elisyon fèt pou kolekte solisyon po a nan pik sib la.
2) Solisyon an jwenn konsantre pa evaporasyon vakyòm rotary, epi solisyon an konsantre rezève pou sibstiti.
3) Sèvi ak résine echanj anion pou fè echanj ak konvèti nan coolate
4) Se solisyon final kortizon pite ki wo -konsantre epi friz-seche pa dekonpresyon, wotasyon ak evaporasyon ankò pou jwenn yon pwodwi fini poud.
Metòd sa a apwopriye pou pirifikasyon endistriyèl nan temorelin. Li pa ka sèlman jwenn po rafine ak pite ki pi gran pase 98.0%, men tou, pwodwi an pakèt satisfè kondisyon ki nan pite segondè, segondè sede, pri ki ba ak efikasite segondè.
Metòd sentèz
|
|
|
|
|
Rezin peptide A te prepare pa youn apre lòt kouple Fmoc-Leu{-OH ak lòt asid amine pwoteksyon ak yon résine kòm pòtè nan lòd temorelin.
Fragman pwoteksyon konplè B1-Bn (n se yon nonb antye ki satisfè 2 mwens pase oswa egal a n<21) was synthesized by solid phase synthesis method respectively. The sequence of the fragments is part of the sequence of temorelin, and the sequence of total amino acids after connecting A and B1-Bn is the same as that of temorelin
Rezin peptide A a te youn apre lòt makonnen ak -fragman pwoteksyon konplè B1-Bn ak asid trans-hexaenoic sou faz solid la pou jwenn résine peptide temorelin.
Piroliz nan résine peptide temorelin pou jwenn peptide brit. Metòd pou prepare temorellin fasil pou opere, pri ki ba, senp nan pirifikasyon ak segondè nan sede.
Istwa rechèch la konsantre sou tretman maladi metabolis grès ki asosye ak VIH (viris iminodefisyans imen). Anba a gen kèk pwen kle sou istwa rechèch la:
1. Konklizyon Preliminè
Nan popilasyon pasyan ki gen VIH-enfekte, kèk medikaman ka lakòz metabolis grès ki gen pwoblèm pandan tretman an, sitou akimilasyon twòp nan grès nan vant. Chanjman sa a pa sèlman afekte aparans fizik pasyan yo, men tou ki asosye ak yon risk ogmante nan anomali metabolik ak maladi kadyovaskilè. Se poutèt sa, rechèch la pou dwòg ki ka efektivman trete maladi metabolis grès sa a te vin tounen yon direksyon enpòtan nan rechèch.
2. Mekanis nan etid aksyon
Règle liberasyon òmòn kwasans (GH) nan kò a pa imite ak amelyore aksyon òmòn kwasans imen (GHRH). Òmòn kwasans jwe yon wòl kle nan règleman kwasans, sentèz ak metabolis nan tisi kò yo, epi li stimul sekresyon òmòn kwasans pa obligatwa nan reseptè GHRH nan glann pitwitè, kidonk ogmante nivo GH nan kò a. Dekouvèt sa a bay yon baz teyorik pou tretman maladi metabolis lipid ki asosye ak VIH-Tesamorelin.
3. Etid klinik
Dapre mekanis aksyon an, chèchè yo te fè plizyè esè klinik pou evalye efikasite li nan trete VIH-dislipidemi ki asosye. Etid sa yo te montre ke tretman siyifikativman diminye akimilasyon nan grès nan vant epi li efikas tou nan amelyore sentòm pasyan yo nan pèt grès. Sa a ka gen yon enpak pozitif sou tou de sante sikolojik ak fizik pasyan yo.
4. Apwobasyon FDA
Dapre rezilta pozitif etid klinik sa yo, li (Tesamorelin acetate sèl, non komèsyal Egrifta) te apwouve pa US Food and Drug Administration (FDA) pou tretman maladi ki asosye ak VIH - nan metabolis grès an 2010. Sa a se premye dwòg la apwouve pa FDA pou tretman maladi metabolis lipid.
An rezime, istwa a nanTesamorelinrechèch te youn nan dekouvèt efè potansyèl terapetik, eksplorasyon pwofondè nan mekanis aksyon, validation efikasite atravè esè klinik, epi finalman apwobasyon regilasyon. Siksè pwosesis sa a pa sèlman bay yon nouvo opsyon terapetik pou pasyan ki gen VIH-, men tou li ofri nouvo lide pou tretman lòt maladi ki asosye ak maladi metabolis grès yo.
|
|
|
|
Tesamorelin inibit GSK-3 ak diminye fosforilasyon pwoteyin tau atravè IGF-1
Tesamorelin se yon analòg atifisyèlman sentetize òmòn kwasans (GHRH) ki ka ankouraje sekresyon òmòn kwasans (GH) ki soti nan glann pitwitè antérieure, kidonk afekte nivo ensilin -tankou faktè kwasans-1 (IGF-1). Nan dènye ane yo, rechèch te jwenn ke Tesamorelin ka kontwole fosforilasyon pwoteyin tau atravè chemen siyal ki gen rapò ak IGF-1, sa ki pote nouvo espwa pou tretman maladi neurodegenerative.
Karakteristik GSK-3 ak relasyon li ak fosforilasyon pwoteyin tau
Estrikti ak karakteristik anzimatik nan GSK-3
Glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) se yon serine/threonine pwoteyin kinaz ki lajman prezan nan selil yo. GSK-3 gen karakteristik inik estriktirèl ak aktivite li yo reglemante pa plizyè faktè. Nan rès, GSK-3 gen yon sèten aktivite fondamantal, ak aktivite li yo plis amelyore lè aktive pa siyal en. GSK-3 gen yon pakèt substra epi li ka fosforil divès kalite pwoteyin, k ap patisipe nan divès chemen siyal ak pwosesis fizyolojik nan selil yo.
Fosforilasyon pwoteyin tau pa GSK-3
Pwoteyin Tau se yon pwoteyin ki asosye ak mikrotubul ki sitou patisipe nan asanble ak estabilite mikrotubul nan newòn. Gen plizyè sit fosforilasyon sou pwoteyin tau, ak GSK-3 se youn nan kinaz prensipal yo ki katalize fosforilasyon pwoteyin tau. GSK-3 ka espesyalman rekonèt ak fosforil espesifik serin ak threonine résidus nan pwoteyin tau, tankou Ser396, Thr231, elatriye. Fosforilasyon nan twòp nan pwoteyin tau ka mennen nan yon diminisyon nan kapasite obligatwa li nan mikrotubul, dezòd nan estrikti mikrotubul, ki an vire afekte transpò a materyèl newòn, finalman fonksyon nòmal nan mennen nan newòn nan newòn ak lanmò.
Wòl GSK-3 nan maladi neurodegenerative
Nan maladi neurodegenerative tankou AD, aktivite GSK-3 anòmalman ogmante, ki se pre relasyon ak fosforilasyon an twòp nan pwoteyin tau ak fòmasyon nan tangles neurofibrillary. Rechèch yo montre ke anpeche aktivite GSK-3 ka diminye nivo fosforilasyon pwoteyin tau, amelyore chanjman patolojik newòn yo, ak retade pwogresyon maladi a. Se poutèt sa, GSK-3 te vin youn nan objektif enpòtan yo pou tretman maladi neurodegenerative.
Mekanis nan Tesamorelin enteresan sekresyon IGF-1
Lorem ipsum dolor sit amet consectetur
Entèaksyon ant Tesamorelin ak reseptè GHRH
Tesamorelin, kòm yon analòg GHRH, ka espesyalman mare nan reseptè GHRH sou sifas selil pitwitèr antérieure yo. Liaison sa a gen gwo afinite ak espesifik, menm jan ak entèraksyon ki genyen ant GHRH natirèl ak reseptè yo. Lè Tesamorelin mare nan reseptè GHRH la, li lakòz yon chanjman konformasyon nan reseptè a, aktive wout siyal G pwoteyin makonnen nan selil la.
Aktivasyon nan chemen siyal entraselilè
Apre Tesamorelin mare ak reseptè GHRH, pwoteyin G aktive aktive adenylate cyclase (AC), ki mennen nan yon ogmantasyon nan nivo intraselilè adenozin monofosfat (cAMP). CAMP, kòm yon dezyèm mesaje, aktive pwoteyin kinaz A (PKA). PKA ka fosforil divès pwoteyin sib en, ki gen ladan faktè transcription, kidonk ankouraje transkripsyon ak ekspresyon jèn GH, finalman mennen nan yon ogmantasyon nan sekresyon GH.
Endiksyon nan sentèz IGF-1 pa GH
GH sekrete nan san an aji sou tisi tankou fwa a, aktive chemen siyal JAK-STAT nan selil fwa yo pou ankouraje transkripsyon ak ekspresyon jèn IGF-1 la. Apre yo fin konekte ak reseptè GH sou sifas selil fwa yo, GH aktive JAK kinaz ki gen rapò ak reseptè yo, ki plis fosforil pwoteyin STAT. Pwoteyin STAT fosforil fòme dimè, antre nan nwayo a, mare nan rejyon pwomotè jèn IGF-1, epi kòmanse sentèz ak sekresyon IGF-1.
IGF-1 inibit chemen siyal aktivite GSK-3
Aktivasyon reseptè IGF-1
Apre IGF-1 sekrete nan san an, li mare nan reseptè IGF-1 (IGF-1R) sou sifas selil sib yo. IGF-1R se yon reseptè tirozin kinaz. Lè IGF-1 mare nan reseptè a, li lakòz yon chanjman konformasyon ak aktive aktivite tirozin kinaz reseptè a. Aktive IGF-1R pwòp tèt ou fosforil ak fosforil en molekil siyal, tankou pwoteyin substra reseptè ensilin (IRS).
Aktivasyon chemen siyal PI3K Akt
Phosphorylated IRS pwoteyin ka rekrite ak aktive phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K). PI3K katalize fòmasyon fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfat (PIP3) soti nan fosfatidilinositol-4,5-difosfat (PIP2) sou manbràn selilè a. PIP3, kòm yon dezyèm mesaje, ka rekrite pwoteyin kinaz B (Akt) sou manbràn selilè a epi aktive li. Aktive Akt se yon molekil kle ki anpeche aktivite GSK-3.
Efè inhibition Akt a sou GSK-3
Akt ka dirèkteman fosforil résidus serin espesifik (tankou Ser9) nan GSK-3, ak aktivite a nan fosforil GSK-3 se inibit. Efè inhibition sa a anpeche GSK-3 soti nan fosforilasyon substrats tankou pwoteyin tau, kidonk diminye nivo fosforilasyon nòmal nan pwoteyin tau.
Efè anpèchman aktivite GSK-3 sou nivo fosforilasyon pwoteyin tau
Rechèch eksperimantal in vitro
Eksperyans selil vitro, chèchè yo te ekspoze selil newòn yo nan anviwònman Tesamorelin oswa IGF-1 epi yo mezire nivo fosforilasyon pwoteyin tau. Rezilta yo te montre ke apre tretman ak Tesamorelin ak IGF-1, aktivite GSK-3 nan selil newòn yo te siyifikativman redwi, ak nivo fosforilasyon pwoteyin tau nan plizyè sit fosforilasyon yo te siyifikativman diminye tou. Sa a endike ke Tesamorelin inibit aktivite GSK-3 atravè chemen siyal IGF-1-Akt, efektivman diminye fosforilasyon pwoteyin tau.
Rechèch eksperimantal sou bèt
Nan modèl bèt, tankou modèl sourit transjenik AD, apre tretman ak Tesamorelin, nivo IGF-1 nan tisi sèvo sourit ogmante, aktivite GSK-3 te anpeche, ak nivo fosforilasyon pwoteyin tau diminye. An menm tan an, fonksyon mantal sourit yo te amelyore ak domaj newòn yo te redwi. Rezilta sa yo eksperimantal bèt plis konfime efikasite nan mekanis Tesamorelin nan anpeche GSK-3 ak diminye fosforilasyon pwoteyin tau atravè IGF-1 nan vivo.
FAQ
1. Kesyon: Èske Tesamorelin gen aplikasyon potansyèl pou akimilasyon grès ki pa gen rapò ak -VIH-? Ki done aktyèl yo?
Repons: Malgre ke FDA te apwouve Tesamorelin kounye a sèlman pou tretman akimilasyon grès ki gen rapò ak VIH, te gen ti etid -echèl ki te eksplore efè li nan lòt kòz obezite visceral (tankou sendwòm metabolik, maladi fwa gra ki pa-alkòl). Done preliminè sijere ke li ka diminye tou grès visceral ak amelyore sansiblite ensilin, men efikasite alontèm ak sekirite pa te rekonèt pa enstitisyon otorite. Li enpòtan pou remake ke mekanis aksyon li yo (yon analogue òmòn kwasans-lage òmòn) teyorikman aplike nan nenpòt ki kòz akimilasyon twòp grès nan visceral, men sa a konsidere kòm "nan -itilizasyon etikèt" ak pri tretman an trè wo (jiska plis pase $ 30,000 pa ane), ki limite ekspansyon rechèch ki gen rapò.
2. K: Èske gen nenpòt kondisyon espesifik pou sit la piki nan Tesamorelin? Poukisa piki nan vant rekòmande nan pratik klinik?
A: Rekòmandasyon klinik la se enjekte anba po a nan vant la (evite yon zòn 5-santimèt alantou lonbrit la), e sa a se pa yon chwa o aza. Etid pharmacokinetic bonè yo te jwenn ke konpare ak piki nan kwis la oswa bra, absòpsyon nan dwòg la pi estab ak ensidans la nan reyaksyon lokal negatif (tankou woujè, anfle, ak redi) se yon ti kras pi ba. Sa a ka gen rapò ak rezèv san an ak karakteristik dansite tisi nan grès la lar nan vant la. Anplis de sa, sit piki a bezwen wotasyon pou evite malnitrisyon grès (atrofi oswa ipèrplasi), ki se patikilyèman enpòtan pou pasyan VIH ak distribisyon nòmal grès.
3. K: Èske itilizasyon alontèm -Tesamorelin pral afekte ritm sekresyon pwòp òmòn kwasans lan (GH) oswa mennen nan anpèchman fidbak?
A: There is a theoretical risk, but the existing clinical data (with the longest study lasting approximately 2 years) do not show that Tesamorelin causes definite GH axis feedback inhibition or permanent secretion disorder. As a growth hormone-releasing hormone (GHRH) analogue, it mimics physiological pulse stimulation and is more likely to maintain the rhythmicity of GH secretion compared to direct exogenous growth hormone supplementation. However, after discontinuation, visceral fat usually returns to the pre-treatment level within several months, suggesting that its effect is "reversible regulation" rather than a cure. The long-term impact on the hypothalamic-pituitary axis has not been sufficiently studied in the population using it for ultra-long-term use (>5 ane).
4. Kesyon: Ki defi espesifik yo nan sentèz Tesamorelin ak pite polipèptid la? Poukisa devlopman medikaman jenerik pi difisil?
Repons: Tesamorelin se yon peptide sentetik ki gen 44 asid amine. Pwodiksyon li rankontre de difikilte ki ra:
Pwoblèm estabilite: Chèn peptide a gen tandans fè oksidasyon oswa idroliz, espesyalman tirozin nan 1ye pozisyon ak amid C-tèminal nan 44yèm pozisyon. Sa mande kondisyon ekstrèmman strik pou pwosesis pwodiksyon (tankou sentèz solid-faz, pirifikasyon, ak friz-seche).
Risk iminogenisite: Menm erè sekans minè oswa enpurte (tankou peptides twonke) ka deklanche pwodiksyon an nan antikò, ki kapab netralize GHRH andojèn oswa diminye efikasite. Dwòg orijinal la kontwole kontni enpurte a<0.1% through proprietary purification technology, while generic drugs need to prove bioequivalence not only in terms of pharmacokinetics but also in terms of immunogenicity characteristics, which increases the development barrier.
Baj popilè: tesamorelin cas 218949-48-5, Swèd, manifaktirè, faktori, wholesale, achte, pri, esansyèl, pou vann