Teduglutidese yon dwòg peptide sentetik ki vize aparèy entesten nan tèt li pou tretman. Li imite ak amelyore fonksyon fizyolojik natirèl glukagon entesten imen an-tankou peptide-2 (GLP-2), ki reprezante yon chanjman paradigm soti nan "sipò pasif nitrisyonèl" nan "retablisman fonksyonèl aktif" pou pasyan ki gen malfonksyònman entesten. Dwòg sa a jisteman aktive reseptè GLP-2 yo sou selil epitelyal entesten yo, sistematik ankouraje pwopagasyon villi mukozal entesten yo, grandisan nan kript, ak amelyorasyon nan sikilasyon san, kidonk siyifikativman elaji zòn nan absòpsyon efikas nan trip la, retade tan transpò gastwoentestinal, ak amelyore kapasite li nan absòbe dlo ak eleman nitritif. Pou pasyan ki gen move adaptasyon entesten grav tankou sendwòm entesten kout ki konte sou nitrisyon total parenteral, valè debaz Teduglutide chita nan kapasite li pou retabli fonksyon fizyolojik otonòm nan trip la, ki vize diminye oswa menm elimine depandans pou tout lavi sou nitrisyon venn, epi redwi risk pou domaj fwa, enfeksyon ak tronboz ki asosye ak li. Li se pa sèlman yon terapi altènatif, men tou yon estrateji tretman rejeneratif ki vize a retabli entegrite entesten, amelyore pronostik alontèm ak kalite lavi.
|
Bouchon pou boutèy ak bouchon Customized:
|
|
Teduglutide te demontre remakab efikasite nan tretman sendwòm entesten kout (SBS). Mekanis debaz nan aksyon, efè klinik, ak sipò politik pou dwòg sa a se jan sa a:
Nwayo mekanis aksyon: Ankouraje konpansasyon entesten ak amelyore fonksyon absòpsyon
Teduglutide se premye analogu GLP-2 nan mond lan apwouve pou itilize nan SBS. Li imite efè natirèl GLP-2 pou aktive reseptè yo sou sifas selil entesten yo, sa ki lakòz repons fizyolojik kle sa yo:
Ankouraje kwasans mukoz entesten
Estimile pwopagasyon selil kript yo, ogmante wotè villus ak epesè mukozal, kidonk elaji zòn absòpsyon entesten an.
Anpeche sekresyon asid gastric
Diminye eksitasyon asid gastric sou mukoza entesten an, pwoteje fonksyon baryè entesten an.
Regle peristaltism entesten
Ralanti vitès pasaj sa ki entesten, pwolonje tan kontak eleman nitritif yo, ak amelyore efikasite absòpsyon.
Ankouraje anjyogenesis
Amelyore sikilasyon san entesten, amelyore kondisyon yo pou transpò eleman nitritif.
Mekanis sa yo travay ansanm pou ede pasyan SBS reyalize rekiperasyon fonksyon otonòm entesten yo epi redwi depandans sou nitrisyon parenteral (PN).
Efè klinik: Siyifikativman diminye bezwen pou PN, amelyore kalite lavi
|
|
|
|
Plizyè esè klinik te verifye efikasite Teduglutide nan tretman SBS:
Pasyan adilt:
Tretman 24 semèn: 63% nan pasyan yo te gen yon rediksyon nan pi gwo pase oswa egal a 20% nan konsomasyon PN pou chak semèn; 39% nan pasyan yo te kapab sispann piki PN/paranteral pou plis pase oswa egal a 3 jou pa semèn.
Tretman 30 mwa: 33% nan pasyan yo konplètman debarase m de depandans PN, ak plis pase 90% nan pasyan yo te gen yon rediksyon nan pi gwo pase oswa egal a 20% nan konsomasyon PN.
Pasyan pedyatrik:
Tretman 24 semèn: 12% nan timoun yo konplètman debarase m de depandans PN, ak 69% nan timoun yo te gen yon rediksyon nan pi gwo pase oswa egal a 20% nan konsomasyon PN; tan an mwayèn chak jou perfusion PN pou timoun yo gwoup eksperimantal te redwi pa 3 èdtan, yon diminisyon nan 42% konpare ak debaz la.
Etid ka: Yon timoun SBS 4-zan ki te resevwa tretman Teduglutide te gen yon rediksyon 50% nan volim perfusion chak jou, te pran 20.4 kilogram nan pwa, te grandi 2 santimèt nan wotè, te montre yon amelyorasyon siyifikatif nan eta mantal, epi li te kapab etidye nòmalman ak resite powèm ansyen, ak yon amelyorasyon siyifikatif nan kalite lavi.
Sipò politik: Akselere aplikasyon, ranpli espas tretman domestik la
|
|
|
|
Rekonesans entènasyonal:Teduglutide te apwouve nan peyi ak rejyon tankou Ewòp, Amerik, ak Japon pou tretman pasyan SBS ki gen laj 1 ane ak pi wo a, epi tou li te apwouve pou itilize nan timoun ki gen laj 4 mwa ak pi wo nan Japon.
Dekouvèt domestik:
Pwojè pilòt: Repoze sou politik Hainan Boao Lecheng Zòn Pilòt Touris Medikal Entènasyonal, Teduglutide te konplete premye aplikasyon klinik li nan Lachin nan mwa me 2023, benefisye plizyè pasyan SBS.
Apwobasyon ofisyèl: Nan mwa fevriye 2024, China National Medical Products Administration (NMPA) te apwouve Teduglutide pou itilize nan granmoun ak timoun ki gen laj 1 ane ak pi wo ak SBS, vin premye dwòg tretman SBS nan peyi Lachin.
Règleman pou pote dwòg pou egzeyat: Apre evalyasyon, pasyan yo ka pran pa plis pase 12 semèn nan dwòg la soti nan Boao epi kontinye tretman an nan sit tretman orijinal la, anpil amelyore konvenyans tretman an.
Sekirite ak tolerans: An jeneral bon, ak siveyans regilye obligatwa
|
|
|
Reyaksyon negatif komen:Mete kè plen, maltèt, doulè nan vant, ak enfeksyon nan aparèy respiratwa anwo, sitou modere ak modere ak tolerab.
Risk{0} alontèm:Siveyans regilye nan makè timè entesten (akòz eksitasyon potansyèl nan pwopagasyon selil pa analogue GLP-2), men done klinik aktyèl yo pa montre yon ogmantasyon siyifikatif nan ensidans la nan timè.
Popilasyon espesyal:Timoun pasyan yo bezwen byen kontwole kwasans ak devlopman endikatè pou asire sekirite medikaman.
Teduglutidese yon sibstans bioaktif enpòtan ak plizyè fonksyon fizyolojik ak byochimik. Nan laboratwa a, tiglutide ka sentèz atravè divès metòd. Sa ki anba la a se youn nan metòd sentèz yo souvan itilize:
Ekwasyon chimik:
(Ekwasyon 1) C5H9NON4+C3H10N2.HCl → - Glutamoyl propanediamin hydrochloride
(Ekwasyon 2) - Glutamoyl propanediamin hydrochloride+C14H10O3→ paran konpoze Tidulutide
(Fòmil 3) Konpoze paran Tidulutid+H4N2→ derive sistein nan Tidulutide
(Fòmil 4) Cysteine dérivés de Tidulutide + HCl → Thioamino asid dérivés de Tidulutide
(Fòmil 5) Thioamino asid dérivés de Tidulutide + BrCN → Tidulutide
Materyèl kòmanse ak reyaktif
Materyèl kòmanse: L-asid glutamik, idroklorid malondiamin, anidrid benzoik, elatriye.
Etap sentèz yo
(1) Melanje L-asid glutamik ak idroklorid pwopilèn diamin, ajoute asid silfirik konsantre kòm yon katalis, ak chalè nan eta rflu. Pandan pwosesis sa a, L-asid glutamik sibi yon reyaksyon kondansasyon, jenere pwodwi entèmedyè - Glutamoyl propanediamine hydrochloride (fòmil 1).
(2) Jenere pwodwi entèmedyè - Melanje idroklorid glutamilpropilendiamin ak anidrid benzoik, ajoute trietilamin kòm yon katalis, epi chalè nan eta rflu. Pandan pwosesis sa a, pwodwi entèmedyè a sibi yon reyaksyon esterifikasyon ak anidrid benzoik pou jenere konpoze paran dideluptin (Fòmil 2).
(3) Melanje konpoze paran tilurutid ki pwodui a ak idrat idrazin, ajoute trietilamin kòm yon katalis, ak chalè nan eta rflu. Pandan pwosesis sa a, konpoze paran an sibi yon reyaksyon rediksyon ak idrat idrazin pou jenere yon derive sistein nan tigurotide (fòmil 3).
(4) Melanje derive sistein tilurutid ki pwodui a ak gaz klori idwojèn epi chofe li nan eta rflu. Pandan pwosesis sa a, dérivés cysteine sibi yon reyaksyon sibstitisyon ak gaz klori idwojèn pou jenere yon derive asid thioamino nan dideluptin (Fòmil 4).
(5) Melanje dérivés asid thioamino nan tilurutid ki pwodui a ak bromur cyanide ak chalè nan eta rflu. Pandan pwosesis sa a, dérivés asid thioamino sibi yon reyaksyon sibstitisyon ak bromur cyanide pou jenere tilurutid (fòmil 5).
Pi wo a se yon metòd sentèz chimik komen nan tiglutide. Metòd sa a mande pou kontwole kondisyon reyaksyon tankou tanperati, valè pH, tan reyaksyon, elatriye asire pite a ak sede nanTeduglutide.
Preparasyon nan Tedroside
Ajoute 1220g (2mol) Fmoc His (Trt) - OH ak 230g (2mol) HOSu nan yon flakon reyaksyon vè 10L twa kou, fonn nan 4000ml DMF pou 30 minit, apresa ajoute 412g DIC epi brase nan tanperati chanm pou 2 èdtan. Finalman, ajoute 402g (2mol) Gly OBzl. HCl ak 300ml (2mol) trietilamin epi reyaji pou 10 èdtan pou konplete reyaksyon an epi fè sentèz Fmoc His (Trt) - Gly. OBzL pwoteje dipeptide. Sèvi ak 10 fwa kantite likid reyaksyon pou presipite, filtre ak kolekte presipite a, lave ak anpil dlo, epi sèk anba presyon redwi. Apre yo fin pase enspeksyon an, solid la te fonn nan yon solisyon akeuz etanòl 50%, yo te ajoute 50g nan 5% Pd / c, epi idrojenasyon katalitik te pote soti pou 16 èdtan ranpli konsantrasyon nan etanòl. Pwodwi filtre a te cheche anba presyon redwi pou jwenn 644.2g Fmoc His (Trt) - Gly OH kòm pwodwi final la, ak yon rannman 47.6%.
Ajoute 422g (2mol) Fmoc Asp (OtBu) - OH ak 230g (2mol) HOSu nan yon flakon reyaksyon vè 10L twa kou, fonn nan 4000ml DMF pou 30 minit, apresa ajoute 412g DIC epi brase nan tanperati chanm pou 2 èdtan. Finalman, ajoute 402g (2mol) Gly OBzl. HCl ak 300ml (2mol) triethylamine epi reyaji pou 10 èdtan pou konplete sentèz kondansasyon Fmoc Asp (OtBu) - Gly. OBzL pwoteje dipeptide. Sèvi ak 10 fwa kantite likid reyaksyon pou presipite, filtre ak kolekte presipite a, lave ak anpil dlo, epi sèk anba presyon redwi. Apre yo fin pase enspeksyon an, solid la te fonn nan yon solisyon akeuz etanòl 50%, yo te ajoute 50g nan 5% Pd / c, epi idrojenasyon katalitik te pote soti pou 16 èdtan ranpli konsantrasyon nan etanòl. Pwodwi filtre a te cheche anba presyon redwi pou jwenn pwodwi final 402.1g Fmoc Asp (OtBu) - Gly OH, ak yon sede 42.9%. MW:468
Pran 500 g nan 2-Cl Trt Cl résine ak yon valè sibstitisyon nan 0.6mmol / g epi ajoute DMF anfle résine. Pran 0.6mol Fmoc Asp (OtBu), fonn li nan yon kantite apwopriye nan DMF, ajoute li nan résine ki anwo a, brase respire, Lè sa a, ajoute 1.2mol DIEA, brase ak reyaji pou 3 èdtan, retire solisyon an reyaksyon, lave li ak DMF 3 fwa, epi lave li ak DCM 3 fwa pou jwenn Fmoc Asp (OtBurt) - sibstitisyon T - Resin 2. 0.46mmol / g.
Pran 500g nan résine Wang ak yon valè sibstitisyon nan 0.5mmol / g epi ajoute DMF anfle résine. Pran 0.5mol Fmoc Asp (OtBu), fonn li nan yon kantite apwopriye DMF, epi ajoute li nan résine ki anwo a. Apre brase respire, ajoute 1.0mol DIC, 0.4mol HOBt, ak 0.04mol 4-N, N-dimethylpyridine. Brase reyaksyon an pou 6 èdtan, retire solisyon reyaksyon an, lave li twa fwa ak DMF, epi lave li twa fwa ak DCM pou jwenn Fmoc Asp (OtBu) - Wang résine ak yon valè sibstitisyon 0.41mmol / g.
Pran 0.1mol Fmoc Asp (OtBu) -2-Cl Trt résine ki soti nan Egzanp 4 (ak yon valè sibstitisyon apeprè 0.46mmol/g), pwoteje li ak yon solisyon 20% PIP/DMF pou 25 minit, lave epi filtre pou jwenn H-Asp (OtBu) -2-Cl resin san Fmoc Tc.
Fonn 0.3mol Fmoc Thr (tBu) ak 0.3mol HOBt nan yon kantite apwopriye DMF; Pran yon lòt 0.3mol DIC epi ajoute li tou dousman pandan y ap brase. Kontinye brase pou 30 minit epi ajoute li nan H-Asp (OtBu) -2{-Cl Trt résine ki mansyone pi wo a. Fè yon reyaksyon kouple pou 120-300 minit. Se metòd endene ketone ki detèmine pwen final reyaksyon an. Lave epi filtre, apresa pwoteje ak 20% solisyon PIP/DMF pou 25 minit. Lave ak filtre pou jwenn H-Thr (tBu) - Lys (Boc) -2-Cl Trt résine. Jwenn fragman peptide 3:
H-Ser(tBu)-Phe-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Glu(OtBu)-Met-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Ile{{9} Leu-Asp(OtBu)-Asn(Trt)-Leu-Ala-Ala-Arg(Pbf)-Asp(OtBu)-Phe-Ala-Ala-Arg(Pbf)-Asp(OtBu)-Phe-Ala-Tle{18}}{18}}{0}{18}}{0}{18}}{18}}{0}{18}}T (Boc)-Leu-Ile-Gln(Trt)-Thr(tBu)-Lys(Boc)-Ile-Thr(tBu)-Asp(OtBu)-Asp(OtBu){30}}-2-C
H-His(Trt)-Gly-Asp(OtBu)-Gly-Ser(tBu)-Phe-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Glu(OtBu) )-Met-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Ile-Leu-Asp(Ot Bu)-Asn(Trt)-Leu-Ala-Ala-Arg(Pbf)-Asp (OtBu)-Phe-Ile-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Leu{{26} }Ile-Gln(Trt)-Thr(tBu)-Lys(Boc)-Ile-Thr(tB u)-Asp(OtBu)-2-Cl Trt- Resin.
FAQ
1. Ki diferans ki genyen ant Teduglutide ak medikaman komen pou dyabèt (tankou agonist GLP-1)?
Sib debaz la diferan de sib la. Li aji sou reseptè GLP-2 a ak fonksyon prensipal li se ankouraje reparasyon mukozal entesten ak adaptasyon, vize amelyore absòpsyon eleman nitritif, olye ke kontwole sik nan san ak pwa pa reglemante ensilin oswa apeti.
2. Èske lè l sèvi avèk li vle di ke nitrisyon nan venn ka konplètman sispann?
Pa nesesèman. Objektif tretman an se siyifikativman redwi (olye ke konplètman elimine) depandans sou nitrisyon parenteral. Efikasite a varye de moun a moun epi li bezwen ajiste piti piti dapre adaptasyon endividyèl entesten anba siveyans sere kantite nitrisyon nan venn.
3. Ki risk prensipal yo?
Risk ki pi kritik yo dwe konsène sou se akselerasyon nan ipèrplazi entesten, ki ka lakòz timè yo gastwoentestinal ki deja egziste (ki gen ladan polip) grandi pi vit oswa ogmante risk pou timè potansyèl yo. Yo dwe fè tès depistaj strik ak siveyans pou timè gastwoentestinal anvan ak pandan tretman an.
4. Ki jan li afekte kalite lavi pasyan yo?
Lè yo diminye oswa elimine depandans sou perfusion nan venn pwolonje chak jou, pasyan yo ka jwi pi gwo libète mouvman, mwens konplikasyon ki gen rapò ak perfusion-(tankou enfeksyon, tronboz), ak amelyore santiman sikolojik ki gen rapò ak rejim alimantè. Sepandan, sa a dwe peze kont potansyèl tretman alontèm-ak fado siveyans.
Baj popilè: teduglutide cas 197922-42-2, Swèd, manifaktirè, faktori, wholesale, achte, pri, esansyèl, pou vann