Pravadoline, ke yo rele tou Win 48098, (R - 76613) se yon sentèz òganik entèmedyè ak entèmedyè pharmaceutique, ki ka itilize nan pwosesis la nan sentèz òganik nan laboratwa a ak nan pwosesis la nan rechèch chimik ak famasetik ak devlopman. Molekilè fòmil C23H26N2O3, CAS 92623 - 83 - 1, mas molè se sou 322.48 g/mol. Li se yon blan ak gri blan poud cristalline ak yon fòm solid. Li te gen sèten solubility nan kèk polè solvants òganik, tankou etanòl, dimetil sulfoxide ak metil tert - butyl etè. Sepandan, li gen solubilite pòv nan solvants ki pa polè, tankou N-heptane ak dichloromethane. Anplis de sa, se solubilite nan pwodwi nan dlo tou limite. Pwen an bouyi se nòmalman alantou 400 degre Sèlsiyis. Sa vle di ke anba presyon nòmal, li pa fasil temèt. Li gen plizyè itilizasyon potansyèl, ki gen ladan kòm yon dwòg analgesic ak anti-enflamatwa, osi byen ke aplikasyon pou nan rechèch nerosyans.
|
|
|
|
Fòmil chimik |
C23H26N2O3 |
|
Mas egzak |
378 |
|
Pwa molekilè |
378 |
|
m/z |
378 (100.0%), 379 (24.9%), 380 (2.7%) |
|
Analiz elemantè |
C, 72.99; H, 6.92; N, 7.40; O, 12.68 |
Pravadolinete premye devlope nan ane 1980 yo kòm yon nouvo anti - enflamatwa ak prostaglandin sentèz inibitè. Li aji pa anpeche sikloksigenaz anzim (COX), ki se patisipe nan pwodiksyon an nan konpoze enflamatwa. Okòmansman, konsantre a te sou potansyèl li kòm yon anti - dwòg enflamatwa, menm jan ak ki pa - esteroyid anti - dwòg enflamatwa (NSAIDs) tankou indomethacin. Sepandan, pandan etid pre -klinik, chèchè obsève san atann efè analgesic fò nan dòz dis fwa lè lè pi piti pase sa yo ki nesesè pou anti - aksyon enflamatwa li yo. Rezilta sa yo sijere ke mekanis nan aksyon pwolonje pi lwen pase wòl li kòm yon inibitè Cox.
Pli lwen envestigasyon revele ke li te fè pati yon klas roman nan agonist cannabinoid, espesyalman aminoalkylindoles. Li te jwenn yo kominike avèk reseptè cannabinoid, CB1 ak CB2, ki se kritik nan modulation pèsepsyon doulè ak repons iminitè yo. Dekouvèt sa a te make yon chanjman siyifikatif nan konpreyansyon potansyèl ki ka geri li yo, pozisyon li kòm yon tretman potansyèl pou doulè ak enflamasyon - kondisyon ki gen rapò.
Rechèch la te vaste, ak etid eksplore pwopriyete conformational li yo lè l sèvi avèk NMR ak modèl molekilè, famasi li yo an konparezon ak lòt analgesic, ak nefrotoksisite potansyèl li yo. Etid la conformational bay Sur nan estrikti a, ede nan konpreyansyon nan entèraksyon li yo ak reseptè cannabinoid. Etid yo famasi make pwofil inik li yo, distenge li soti nan lòt inhibiteurs sikloksigenaz. Sepandan, enkyetid konsènan nefrotoksisite, patikilyèman nan chen, yo te note, sa ki nesesè plis envestigasyon nan pwofil sekirite li yo.
Doulè soulaje efè
Win 48098 te lajman etidye kòm yon kalman. Li pwodui efè analgesic pa aktive sistèm nan cannabinoid andojèn nan sèvo a. Sistèm nan cannabinoid andojèn patisipe nan règleman an nan transmisyon doulè, ak soulaje doulè pa konbine ak reseptè a cannabinoid andojèn. Li mare sa yo reseptè, kidonk diminye pèsepsyon doulè. Malgre ke li pa ankò souvan itilize nan pratik klinik, li te atire enterè rechèch toupatou kòm yon potansyèl dwòg analgesic.
Anti efè enflamatwa
Anplis de efè analgesic li yo, genyen 48098 tou montre sèten anti - efè enflamatwa. Li ka anpeche reyaksyon enflamatwa ak liberasyon an nan medyatè enflamatwa, kidonk diminye enflamasyon tisi ak doulè ki gen rapò. Sa fè li gen potansyèl nan tretman an nan kèk maladi enflamatwa, tankou atrit, rimatism ak maladi enflamatwa entesten. Sepandan, tankou pifò dwòg, anti - efè enflamatwa nan li toujou mande pou plis rechèch ak esè klinik yo verifye.
Efè neuroprotèktif
Nan rechèch nerosyans, genyen 48098 se lajman itilize yo eksplore wòl potansyèl li nan neuroprotection. Rechèch montre ke li ka ogmante siviv nan selil nè yo ak ankouraje kwasans lan nan selil nè, ki ka itilize nan trete maladi dejeneratif, blesi nè ak santral maladi sistèm nève nan sistèm nève a. Sepandan, rechèch nan zòn sa a se toujou nan premye etap bonè li yo, ak plis eksperyans ak etid klinik yo bezwen nan lavni nan plis verifye efè neuroprotèktif li yo.
Lòt itilizasyon potansyèl yo
Anplis de rezon ki anwo yo, genyen 48098 tou se etidye ak itilize nan lòt jaden, tankou maladi kadyovaskilè, tretman kansè ak depresyon. Li montre kèk efè sou sistèm nan kadyovaskilè, ki gen ladan règleman an nan tansyon ak vasodilatasyon. Anplis de sa, li tou montre sèten anti - aktivite timè epi li gen potansyèl nan anpeche kwasans lan nan selil kansè yo. Anplis de sa, rezilta preliminè eksperimantal sijere ke li ka gen sèten potansyèl ki ka geri ou pou maladi emosyonèl ak sikolojik tankou depresyon ak enkyetid, men rechèch nan zòn sa a se toujou trè limite.
Mekanis nan famasi nan aksyon nan pradopril varye depann sou fòm nan dwòg espesifik. Sa ki annapre yo diskite mekanis li yo nan aksyon kòm yon anti -histamine ak antiarrhythmic dwòg, respektivman.
Mekanis nan aksyon nan anti -histamin
Nan kèk ka, pradorine yo itilize kòm yon anti -histamine prensipalman pou soulaje sentòm alèjik. Anti -histamin sitou bloke efè histamin sou kò a pa obligatwa nan reseptè histamin. Histamin se yon medyatè enflamatwa enpòtan ki enplike nan reyaksyon alèjik ak pwosesis enflamatwa. Pradoline ka soulaje sentòm alèjik pa anpeche histamin vasodilatasyon pwovoke, kontraksyon misk lis, ak sekresyon glanduleu nan obligatwa nan reseptè histamin.
Li ta dwe te note ke efikasite nan prasidoline kòm yon anti -histamine varye nan mitan moun, kòm gen diferans ki genyen nan sansiblite a histamin ak distribisyon reseptè nan mitan moun diferan. Se poutèt sa, lè w ap itilize pradorine nan trete sentòm alèjik, ajisteman yo dwe fèt dapre sitiyasyon an espesifik nan pasyan an.
Mekanis nan aksyon nan dwòg antiarrhythmic
Pradopril kapab tou itilize kòm yon dwòg antiarrhythmic, espesyalman nan fòm lan nan tablèt hydrochloride propafenone. Mekanis farmakolojik li yo sitou egzèse efè antiarrhythmic pa bloke chanèl sodyòm nan manbràn nan selil myokad ak manbràn fibroblast Purkinje.
Anpeche kontraksyon myokad
Tablèt idroklorur propafenone ka oaza mare nan chanèl sodyòm sou manbràn nan selilè myokad ak manbràn fibroblast Purkinje, anpeche ouvèti a nan chanèl sa yo ak diminye sodyòm ion foul. Iyon sodyòm yo se youn nan faktè kle yo nan jenerasyon an ak pwopagasyon nan potansyèl aksyon nan selil myokad, Se poutèt sa diminye sodyòm ion foul ka bese otonomi a ak konduktiviti nan selil myokad. Efè sa a ka ralanti batman kè ak febli kontraktilite myokad, kidonk ede kontwole aritmi.
Pwolonje dire a nan potansyèl aksyon
Anplis de sa nan inhibition sodyòm ion foul, propafenone idroklorur tablèt kapab tou afekte pousantaj la ak kantite nan kalsyòm ion foul nan kadyomiyit. Iyon kalsyòm jwe yon wòl enpòtan nan etap repolarizasyon nan potansyèl aksyon nan selil myokad. Pa afekte foul la nan iyon kalsyòm, tablèt hydrochloride propafenone ka prolonje dire a nan potansyèl aksyon, kidonk ralanti desann vitès la kondiksyon nan kè an. Efè sa a ka anpeche ensidan an ak devlopman nan aritmi rapid.
Ogmante tan repolarizasyon
Anplis de sa, tablèt hydrochloride propafenone ka amelyore eflux ion potasyòm ak ankouraje pwosesis la repolarizasyon nan selil myokad. Repolarizasyon se yon etap enpòtan nan potansyèl aksyon nan selil myokad, ki enplike eflux nan iyon potasyòm. Pa amelyore potasyòm ion eflux, tablèt idroklorur propafenone ka diminye tan repolarizasyon ak amelyore sentòm gòch malfonksyònman ventrikulèr nan pasyan ki gen ipèrtrofi ventrikulèr.
Filiation inik famasi nan pravadoline
Mekanis farmakolojik nan milti - sinèrji sib
Cox anpèchman ak règleman nan sentèz prostaglandin
Pravadoline inibit PGH ₂ pwodiksyon pa konpetitif obligatwa nan Cox sit aktif, kidonk bloke sentèz la nan en medyatè enflamatwa tankou tromboksan A ₂ (TXA ₂) ak prostaglandin E ₂ (PGE ₂). Done eksperimantal montre ke:
Mouse sourit Microsomal Modèl: Pravadoline montre yon dòz - depandan efè inhibition sou COX-1/COX-2, ak yon pousantaj anpèchman 90% nan sentèz prostaglandin nan yon konsantrasyon nan 5 μ M.
Eks vivo eksperyans vaskilè: 0.45 μ m pravadoline ka konplètman anpéché vasoconstriction ki te koze pa eksitasyon nerono, ki endike ke li alèj spasm nan misk lis pa diminye nivo PGE ₂.
CB reseptè aktivasyon ak andojèn Cannabinoid Règleman
Pravadoline, kòm yon pasyèl CB ₁/CB ₂ agonist reseptè, ekspozisyon espès - diferans espesifik nan vokasyon obligatwa
Modèl rat: CB ₁ reseptè IC ₅₀ =3155 Nm, CB ₂ reseptè IC ₅₀ =3155 Nm.
Modèl sourit: CB ₁ reseptè IC ₅₀ =319 NM (siyifikativman pi ba pase rat), ki sijere ke espès diferans sansiblite ka afekte tradiksyon klinik.
Apre CB reseptè aktivasyon, G I pwoteyin inibit adenilat siklaz (AC) aktivite, diminye entranglè siklik adenozin monofosfat (CAMP) nivo, ak kidonk inibit pwoteyin kinaz A (PKA) - medyatè siyal enflamatwa. Anplis de sa, CB ₁ aktivasyon reseptè ka ankouraje potasyòm ion eflux, estabilize neuronal manbràn potansyèl, epi redwi ekoulman malkadi.
Travèse efè sinèrji sib
Mekanis nan doub nan aksyon nan pravadoline pwodui yon efè sinèrjetik:
Enhanced anti - Efè enflamatwa: COX anpèchman diminye liberasyon an nan medyatè periferik enflamatwa, CB aktivasyon reseptè inibit transmisyon siyal doulè santral, fòme yon "periferik santral" doub chemen analgesic.
Efè neuroprotective: CB aktivasyon reseptè konplete COX anpèchman nan diminye domaj estrès oksidatif pa anpeche glutamate excitotoxicity, siyifikativman diminye gwosè enfeksyon nan modèl ischemi serebral.
Efè farmakolojik nan sistèm ògàn
Sistèm kadyovaskilè
Pravadoline ankouraje dòz - depandans san presyon gout nan CB ₁ aktivasyon reseptè:
Eksperyans volontè an sante: Apre yon sèl dòz 20 mg, presyon an sistolik mwayèn diminye pa 15 mmHg (ki dire 4-6 èdtan), akonpaye pa yon ogmantasyon nan batman kè reflex (+20 bat/minit).
Mekanis: Aktivasyon nan CB ₁ reseptè nan periferik vaskilè nan misk lis mennen nan vasodilatasyon, pandan y ap anpeche liberasyon an nan norepinefrin soti nan tèminezon senpatik nè, plis amelyore efè a antiipèrtansif. Segondè konsantrasyon nan pravadoline (pi gran pase oswa egal a 10 μ m) ka prolonje aksyon an potansyèl dire nan selil myokad (APD ₉₀ ogmante pa 25%) ak ogmante risk pou yo apik Torsion tranzisyon ventrikulèr takikardya (TDP). Se mekanis li yo ki gen rapò ak potasyòm kanal (IKR) anpèchman ak fen sodyòm aktyèl (INA) amelyorasyon, sijere ke li ta dwe evite pou pasyan ki gen QT entèval prolongation.
Sistèm respiratwa
Apre respire pravadoline (0.1 mg), pasyan opresyon fè eksperyans yon diminisyon 15% nan fòse volim ekspiratwa (FEV ₁) nan premye dezyèm lan, akonpaye pa vin pi grav sentòm souf anlè. Sa a se efè ki gen rapò ak deklanchman an nan CB ₁ reseptè ki mennen ale nan bwonch kontraksyon misk lis, ki limite aplikasyon li nan maladi respiratwa.
Apre bèt respire konsantrasyon segondè nan pravadoline (pi gran pase oswa egal a 1 mg/m ³), mukoza nan nen vin konjesyone ak edematous, ak larim sekresyon ogmante. Fenomèn sa a ka ki gen rapò ak lage histamin ki te koze pa eksitasyon lokal yo, ak metòd la livrezon bezwen yo dwe optimisé nan devlopman nan formulasyon rale diminye efè segondè yo.
Sistèm iminitè
Apre administrasyon volontè ki an sante, konte selil periferik san CD4 ⁺ T diminye pa 20% pou 72 èdtan, akonpaye pa yon diminisyon nan IL-2 sekresyon. Sa a efè imunosupresif ka ogmante risk pou yo enfeksyon, espesyalman nan popilasyon imunokomize, epi yo ta dwe itilize avèk prekosyon. Yon modèl sourit te montre ke pravadoline ka diminye grip vaksen antikò titers pa 50%, sijere ke li ka febli iminigenikite vaksen pa anpeche spirasyon dendritik selil oswa entèfere ak T/B entèraksyon selil.
Sistèm nève
Apre administrasyon kontinyèl (3 mg/kg/jou, 1 semèn) nan makak, presizyon nan travay la reta echantiyon matche diminye pa 20%, akonpaye pa yon diminisyon 30% nan nivo dopamine nan cortical a prefrontal. Efè sa a ka ki gen rapò ak overactivation nan CB ₁ reseptè ki mennen ale nan anpèchman nan lage dopamine. Tès la sourit wotasyon baton te montre yon rediksyon 50% nan tan rezidans apre administrasyon an, ki endike pwoblèm fonksyon serebeleuz. Pli lwen rechèch konfime ke pravadoline ka anpeche fòmasyon dendritik kolòn vètebral nan selil Purkinje ak entèfere ak aprantisaj motè ak memwa
Baj popilè: Pravadoline CAS 92623-83-1, Swèd, manifaktirè, faktori, en, achte, pri, esansyèl, pou vann