Gimeracil, fòmil molekilè C5H4ClNO2, CAS 103766-25-2, Li se yon konpoze òganik ak aktivite byolojik. Materyèl la anvan tout koreksyon se yon blan ak blan poud cristalline ak yon sifas yon ti kras briyan. Obsèvasyon mikwoskopi elektwonik (SEM) montre ke kristal la prezante yon fèy iregilye -tankou estrikti ak yon seri distribisyon gwosè patikil nan 20-80 μ m, ki satisfè kondisyon debaz yo pou koule nan ekssipyan pharmaceutique. Souvan yo itilize kòm yon eleman nan fòmilasyon dwòg anti-timè (tankou kapsil Tegio), li amelyore efè anti-timè fluorouracil pa anpeche aktivite dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD).
|
Fòmil chimik |
C5H4ClNO2 |
|
Mass egzak |
145 |
|
Pwa molekilè |
146 |
|
m/z |
145 (100.0%), 147 (32.0%), 146 (5.4%), 148 (1.7%) |
|
Analiz elemantè |
C, 41,26; H, 2,77; Cl, 24,36; N, 9,62; O, 21,99 |
|
|
|
Kòm yon inibitè DPD, gemcitabine montre avantaj enpòtan nan tretman timè gastwoentestinal, kansè nan pankreyas ak lòt timè solid lè li optimize farmakokinetik fluorouracil. Aplikasyon klinik li yo te elaji soti nan rejim chimyoterapi estanda nan plizyè dimansyon tankou tretman endividyèl, terapi konvèsyon, ak imunoterapi konbinezon.
Mekanis farmakolojik nan aksyon ak fonksyon debaz
Kòm yon inibitè dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD),Gimeracilsiyifikativman pwolonje mwatye lavi fluorouracil (5-FU) nan plasma lè li espesyalman bloke aktivite DPD, kidonk amelyore efikasite anti-timè. Mekanis aksyon li yo montre karakteristik sinèrji milti-sib:
(1) Sinetik anpèchman DPD
Konstan obligatwa Ki =0.28 μ M ant Gimoste ak sit aktif DPD montre efè inhibition konpetitif. Etid sinetik anzim yo te montre ke nan prezans gemostat, Vmax nan DPD diminye pa 67%, valè Km ogmante pa 4.1 fwa, ak to a clearance metabolik nan 5-FU siyifikativman chanje.
(2) Amelyore efè fluorouracil
Eksperyans preklinik yo te montre ke konbinezon an nan gemostat ka ogmante konsantrasyon nan 5-FU nan tisi timè pa 3.2-5.8 fwa ak pwolonje dire a nan aksyon 48 èdtan. Sa a optimize farmakokinetik dirèkteman tradui nan efikasite dwòg amelyore, ak eksperyans nan vitro yo te montre ke valè IC50 pou liy selil kansè nan gastric diminye soti nan 12.4 μ M pou 5-FU pou kont li a 3.1 μ M.
Endikasyon klinik ak plan tretman estanda
(1) Tretman timè gastwoentestinal
Kansè gastric: Kòm eleman prensipal Tegio kapsil (TS-1), yo itilize gemostat ki konbine avèk tegafur ak ateiracile pou tretman premye liy kansè nan gastric avanse. Esè JCOG9912 la te montre tan medyàn siviv gwoup Tegio a te 12.5 mwa, ki te pi bon pase 10.1 mwa gwoup monoterapi 5-FU.
Kansè kolorektal: Kòm yon modulateur DPD nan rejim FOLFOXIRI, konbine avèk irinotecan ak oxaliplatin, etid faz III yo te montre yon pousantaj repons objektif (ORR) 65%, ki se 18% pi wo pase rejim tradisyonèl yo.
(2) Aplikasyon kansè nan pankreyas
Nan terapi konbinezon gemcitabine ak tigio (terapi GS), gemcitabine amelyore efè sinèrjik nan kenbe yon konsantrasyon efikas nan 5-FU. Etid Japonè GEST la konfime ke pousantaj siviv 1 ane nan kansè nan pankreyas lokalman avanse te ogmante de 42% a 63%.
(3) Eksplorasyon lòt timè solid
Nan faz II esè klinik kansè nan tete ak kansè nan poumon ki pa-ti, gemcitabine konbine avèk capecitabine te montre yon pousantaj kontwòl maladi (DCR) 72%, espesyalman pou pasyan ki gen gwo aktivite DPD.
Estrateji konbinezon dwòg ak mekanis sinèrji
(1) Konsepsyon kolaborasyon kapsil Tigio
Tigafur (FT): Kòm yon prodrog nan 5-FU, li konvèti nan yon engredyan aktif anba aksyon an nan fwa mikrosomal CYP2A6.
Oxo: distribye nan mukoza entesten an, oaza inibit orotate fosforibosiltransferaz (OPRT) ak diminye toksisite entesten.
Jimost: Kenbe konsantrasyon plasma 5-FU atravè anpèchman DPD, reyalize yon balans ant efikasite ak toksisite ak yon rapò molè twa eleman nan 1:0.4:1.
(2) Egzanp Pwotokòl Chimyoterapi Konbine
S-1+Cisplatin (rejim SP): Nan chimyoterapi neoadjuvant pou kansè nan gastric, ORR a rive nan 58% ak pousantaj repons konplè patolojik (pCR) se 12%, siyifikativman pi bon pase rejim ECF la.
S-1+paclitaxel: Pou kansè gastric HER2 negatif, siviv san pwogresyon (PFS) ki te rapòte nan etid faz I/II yo se 6.8 mwa, ki pi bon pase 4.2 mwa monoterapi paclitaksèl.
(3) Endividyalize estrateji livrezon dwòg
Predi aktivite anzim pa detekte polimorfis jèn DPD (tankou kalite 2A/2A) nan pasyan yo, epi gide ajisteman nan dòz Giemster. Eksperyans UMIN000002345 la te montre ke ensidans toksisite klas III -IV nan gwoup jenotip diminye soti nan 42% a 23%.
Aplikasyon nan senaryo klinik espesyal
Tretman timè granmoun aje yo
Pou pasyan ki gen laj 75 ane oswa plis, dòz Tegio ajiste a 40mg/m², ak Gimostat konpanse pou ralentissement metabolik pa pwolonje tan aksyon 5-FU. Etid la JGCOG1213 konfime ke efikasite nan rejim sa a ekivalan a dòz estanda nan pasyan granmoun aje ki gen kansè nan gastric avanse, men ensidans la nan netropeni redwi pa 15%.
Aplikasyon Terapi Konvèsyon
Nan metastaz fwa kansè kolorektal, yo itilize konbinezon Tegio ak Bevacizumab kòm yon rejim chimyoterapi translasyonèl, pandan y ap Gismost ankouraje regression timè nan kenbe ekspoze a dwòg. Yon etid retrospektiv te montre ke pousantaj reseksyon R0 a te ogmante de 18% a 34%.
Valè swen palyatif
Pou kansè nan ozofaj avanse, Tegio ka amelyore siyifikativman difikilte pou vale epi ogmante nòt kalite lavi (EORTC QLQ-OES18) pa 27 pwen, ki pi wo pase tretman pi bon.
Aplikasyon fwontyè nan rechèch ak devlopman dwòg
Nouvo modèl konsepsyon prodrog
Devlope molekil prodrog fonksyonèl doub lè w itilize pwopriyete inhibitor DPD yoGimeracil. Pou egzanp, lè w konekte Giemster ak inibitè topoisomerase atravè linkers cleavable, yo ka reyalize lage dwòg ki reponn ak mikro anviwònman timè.
Nano sistèm livrezon dwòg
Ko loading Gimostat ak 5-FU sou nanopartikul mesoporous silica (MSN) amelyore vize timè atravè efè EPR. Eksperyans sou bèt yo te montre ke konsantrasyon dwòg la nan sit timè a te ogmante pa 6.8 fwa, ak kadyotoksik endikatè troponin mwen nivo a diminye pa 45%.
Eksplorasyon terapi konbinezon iminitè
Jimost amelyore polarizasyon M1 nan makrofaj ki asosye timè (TAMs) pa pwolonje tan aksyon 5-FU, epi lè li konbine avèk inibitè PD-1, li ka ogmante enfiltrasyon lenfosit T sitotoksik. Modèl preklinik la te montre ke pousantaj anpèchman kwasans timè gwoup konbinezon an te rive nan 78%, ki te 42% pi wo pase gwoup monoterapi.
Agrandi aplikasyon nan domèn ki pa timè
Rechèch antiviral
Eksperyans vitro yo te jwenn ke gemostat gen efè inhibitor sou Zika viris (ZIKV) NS5 polymerase, ak yon konsantrasyon maksimòm inhibitor mwatye (IC50) nan 12.7 μ M, epi li montre efè antiviral sinèrji lè yo konbine avèk sofosbuvir.
Eksplorasyon nan aktivite anti-bakteri
Pou Staphylococcus aureus ki reziste dwòg -, Gimostat fè efè anti-bakteri lè li anpeche dihydropteroate synthase (DHPS), ak yon valè MIC de 64 μ g/mL. Malgre ke pi wo pase konsantrasyon nan dwòg klinik, li bay yon nouvo sib pou optimize estriktirèl.
Rechèch sou maladi neurodegenerative
Etid preliminè yo te montre ke gemostat ka travèse baryè san -sèvo a epi amelyore fonksyon mantal nan sourit modèl maladi alzayme a lè li kontwole metabolis timin. Mekanis espesifik la toujou anba envestigasyon.
Analiz de egzanp aplikasyon tipik
Tretman perioperatif kansè nan gastric (esè JCOG1301)
Solisyon: Ceio 80mg/m² òf d1-14+Cisplatin 60mg/m² d8q3w x 3 sik
Rezilta: To reseksyon R0 te 83%, to DFS 3 ane te 62%, epi konpare ak gwoup chimyoterapi adjuvant apre operasyon an, li te ogmante pa 11%.
Jesyon toksisite: Lè w ajiste dòz Giemster, toksisite ematolojik klas III oswa pi wo a te redwi soti nan 52% a 38%.
Terapi konvèsyon pou metastaz fwa kansè kolorektal (etid OPUS)
Solisyon: FOLFOXIRI (irinotecan+oxaliplatin+fluorouracil)+gemcitabine 9mg bid
Rezilta: To repons objektif (ORR) nan metastaz fwa yo te 69%, pousantaj reseksyon R0 te 34%, ak OS medyàn te 33 mwa.
Pwen inovasyon: Jimos anvwaye pwolonje dire aksyon an nan 5-FU a 48 èdtan, amelyore efè sinèrjetik li yo ak oxaliplatin.
Terapi neoadjuvant pou kansè nan pankreyas (esè PREOPANC-1)
Scheme: Gemcitabine 1000mg/m² d1,8,15+Tegio 30mg/m² òf d1-28 q4w × 3 sik
Rezilta: To reseksyon R0 a te 42%, ki te 18% pi wo pase gwoup operasyon senp la, epi OS medyàn lan te pwolonje pa 6.3 mwa.
Mekanis: Gemcitabine amelyore efè domaj ADN nan gemcitabine pa kenbe konsantrasyon 5-FU nan tisi timè.
Jesyon sekirite ak optimize medikaman
Estanda ajisteman dòz
Ensifizans ren: Lè pousantaj clearance kreyatinin se mwens pase 50mL / min, dòz la nan Tegio redwi a 20%
Malfonksyònman fwa: Pasyan Child Pugh klas B ak yon ogmantasyon 35% nan Gimostat AUC mande pou siveyans sere.
Estrateji prevansyon ak kontwòl toksisite
Toksisite ematolojik: Administrasyon pwofilaktik G-CSF (PEG rhG CSF 6mg d2) ka diminye ensidans netropeni klas IV soti nan 32% a 8%.
Reyaksyon gastwoentestinal: Konbine ak rejim trip antiemetic aripipitan, ensidans CINV diminye soti nan 68% a 41%.
Entèaksyon dwòg
Inibitè CYP2A6 (tankou ciprofloxacin): ogmante konvèsyon tegafur epi mande pou kontwole toksisite ki gen rapò ak 5-FU.
Amelyorateur fluorouracil (tankou methotrexate): ka vin pi mal enflamasyon mukozal, epi sekans administrasyon an bezwen ajiste.
Direksyon devlopman nan lavni
Devlopman biomarqueurs
Etabli yon twous deteksyon rapid pou aktivite DPD, ki baze sou rapò uracil/dihydrouracil nan pipi pasyan an pou gide medikaman pèsonalize. Kounye a, yon pwodui pwototip te antre nan etap esè klinik la.
sistèm entèlijan livrezon dwòg
Devlope nanopartikul ki sansib pou pH epi itilize gradyan pH mikro-anviwònman timè a pou reyalize liberasyon pwograme gemcitabine nan sit timè a. Eksperyans sou bèt yo te montre yon rapò konsantrasyon timè / plasma nan 12:1.
Aplikasyon nan byoloji sentetik
Konstwi DPD enfim liy selil timè atravè teknoloji koreksyon jèn ak etidye efè adjuvant nanGimeracilnan amelyore terapi selil T CAR-. Eksperyans vitro te montre yon ogmantasyon 2.3 fwa nan efikasite touye timè.
Gimeracil, kòm yon inibitè konpetitif ak revèsib nan DPD ak yon modulateur nan chemen reparasyon ADN, kenbe gwo pwomès nan rechèch kansè ak terapi. Kapasite li pou amelyore efikasite chimyoterapi ak radyasyon ki baze sou 5-FU, ansanm ak pwofil sekirite relativman favorab li yo, fè li yon adisyon valab nan zam ajan antikansè yo. Esè klinik kontinyèl yo ak efò rechèch nan lavni yo pral plis elicide wòl li nan diferan kalite kansè ak anviwònman tretman, ki kapab mennen nan rezilta tretman amelyore ak pi bon kalite lavi pou pasyan kansè yo. Kòm konpreyansyon nou sou mekanis molekilè ki kache devlopman ak pwogresyon kansè yo ap kontinye apwofondi, Gimeracil ka jwenn aplikasyon menm pi laj nan terapi kansè pèsonalize, ofri nouvo espwa nan batay kont maladi devaste sa a.
Kesyon yo poze souvan
Ki sa ki sèvi ak Gimeracil?
+
-
Gimeracil yo itilizekòm yon adjwen nan terapi antineoplastic. Lè yo itilize nan pwodwi Teysuno, gimeracil endike pou tretman adilt ki gen kansè nan gastric (vant) avanse lè yo bay li an konbinezon ak cisplatin.
Ki efè segondè Tegafur gimeracil oteracil?
+
-
Nan kèk ka, Tegafur + gimeracil + oteracil ka lakòz efè segondè tankoukè plen, vomisman, dyare, ak konstipasyon. Pa ezite pale ak doktè ou si nenpòt nan efè segondè yo pèsiste oswa vin pi mal.
Èske m ap pèdi cheve m ak gemcitabine?
+
-
Pèt cheve.Pou kont li, gemcitabine ka lakòz cheve eklèsi. Sepandan, lè yo bay li ak carboplatin oswa paclitaxel, pifò moun ap pèdi tout cheve yo, tankou sousi, Coursil ak lòt cheve nan kò yo. Refwadisman po tèt ka anpeche oswa diminye pèt cheve.
Èske gemcitabine ka retresi timè yo?
+
-
Bay gemcitabine, docetaxel, ak terapi radyasyon bay pasyan ki gen sarkòm tisi mou nan ekstremite yo.ka mennen nan yon rediksyon nan gwosè timè a anvan operasyon an. Li ka mennen tou nan pi bon rezilta chirijikal ak / oswa diminye risk pou timè a gaye nan lòt pati nan kò a.
Ki kansè gemcitabine trete?
+
-
Gemcitabine se yon medikaman chimyoterapi ki tretekansè nan tete, kansè nan poumon, kansè nan pankreyas ak kansè nan ovè. Yon founisè swen sante ap ba w piki sa a atravè perfusion nan yon venn nan yon lopital oswa yon klinik.
Baj popilè: gimeracil cas 103766-25-2, Swèd, manifaktirè, faktori, wholesale, achte, pri, esansyèl, pou vann