FluralAner esprese yon preparasyon aktualite ak flurana kòm engredyan debaz la, ki se sitou itilize kontwole parazit ekstèn nan bèt yo, tankou pis, tik, elatriye mekanis li yo nan aksyon se detwi fonksyon an kondiksyon nè nan parazit pa anpeche {{1} (Glucls) nan parazit, ki mennen ale nan lanmò parazit. Li se lajman itilize pou prevansyon ak kontwòl nan pinèz ak enfeksyon tik nan bèt kay tankou chen ak chat, menm jan tou pou kontwòl la nan parazit ekstèn nan bèt tankou bèt ak mouton. Anplis de sa, li kapab tou itilize nan trete po maladi parazit tankou ti kòb kwiv ak ti kòb kwiv zòrèy nan sèten bèt. Li se anjeneral yon blan oswa limyè jòn solid cristalline ki ka prepare nan solisyon oswa sispansyon nan konsantrasyon diferan. Ki fè pati itilizasyon ekstèn lokal yo, dirèkteman flite sou sifas bèt yo oswa zòn kote parazit yo gen tandans kwaze. Lè w ap itilize, evite kontak ak je ak bouch, epi sèvi ak dapre dòz la ak frekans rekòmande pa enstriksyon yo oswa veterinè.
An menm tan an, konpayi nou an pa sèlman bay poud pi bon kalite, men tou, tablèt ak piki. Si sa nesesè, tanpri, ezite kontakte nou nan nenpòt ki lè.
Pwodwi nou yo
 |
 |
FluralAner Coa
Lakwa reyaksyon sibstans sa a ak reseptè GABA nan mikwo -anviwònman timè a (ogmante Cl ⁻ flux pa 300% nan selil glioma)
Etid la kwa nan mikwo -anviwònman timè (TME) ak sistèm nève revele wòl nan enpòtan nan nerotransmeteur nan pwogresyon timè. Pami yo, gamma asid aminobutyric (GABA), kòm prensipal la nerotransmeteur inhibition nan sistèm nève santral la, ki te lajman etidye pou ekspresyon nòmal li yo ak fonksyon nan timè malfezan tankou gliom. An menm tan an, FluralAner, kòm yon nouvo kalite ensektisid isoxazoline, egzèse efè efikas ensektisid pa antagonize ensèk GABA reseptè. Sepandan, etid resan yo te jwenn ke anba kondisyon espesifik,FluralAner espreKa siyifikativman afekte klori ion (Cl ⁻) koule nan selil glioma nan reyaksyon kwa ak reseptè GABA nan mikwo -anviwònman timè a, e menm lakòz efè a byolojik pou ogmante Cl ⁻ koule pa 300%. Dekouvèt sa a pa sèlman defi konpreyansyon yo genyen sou objektif dwòg tradisyonèl yo, men tou bay nouvo lide pou tretman kansè.
Mekanis nan aksyon nan Fluralier: diferans sib soti nan ensèk nan mamifè yo
Efè opoze nan Fluryaner sou reseptè ensèk GABA
Fluoroquinolones apatni a klas la isoxazoline nan konpoze, ak mekanis debaz yo nan aksyon se reyalize efè ensektisid pa antagonize ensèk gamma reseptè asid aminobutyric (GABARS). Gabars ensèk yo sitou ki konpoze de subunit RDL ak fè pati nan ligand gatèd klori ion chanèl. Ouvèti yo pèmèt Cl ⁻ foul ak inibit nerono excitability. FluralAner blòk klori ion chanèl fonksyon pa obligatwa résidus kle tankou Q-26 ', N19', G36 ', ak F39' nan rejyon an transmembrane M1-M3 nan subunits RDL, ki mennen ale nan eksitasyon twòp nan nè ensèk ak misk ak rezilta nan lanmò. Sa a mekanis gen gwo espesifik, pou egzanp, se rezidi a F39 'trè konsève nan ensèk, pandan y ap nan mamifè Gabars, li koresponn ak leucine nan pozisyon ki koresponn lan, ki eksplike toksisite a selektif nan fluorouracil ensèk.
Metabolism ak sekirite nan fluorouracil nan mamifè yo
Malgre ke FluralAner gen yon efè trè efikas opoze sou Gabars ensèk, sekirite li yo nan benefis mamifè soti nan mekanis sa yo:
Selibilite sib: Gabars mamifè (tankou reseptè GABAA) gen siyifikatif diferans estriktirèl soti nan ensèk subunit RDL, ak Fluralier se difisil a mare nan sit konsève nan reseptè mamifè yo.
Metabolism vit: Fluremina se rapidman metabolize nan pwodwi inaktif nan fwa mamifè nan sistèm anzim sitokrom P450, ak yon mwatye kout - lavi (apeprè 12 jou nan chen).
Low pèmeyabilite: fluorouracil se yon konpoze soluble lipid, men li difisil a antre nan san an - baryè nan sèvo, plis diminye entèferans ak Gabars nan sistèm nève santral la.
Fonksyon nòmal nan reseptè GABA nan mikwo -anviwònman timè
Gliom yo se timè ki pi komen malfezan nan sistèm nève santral la, ak mikwo -anviwònman yo gen yon gwo kantite subtypes anòmal eksprime nan reseptè GABA:
GABAA reseptè: glioma selil lajman eksprime subunit tankou 1- 5, 1- 3, ak 1- 3, nan mitan ki 3 subunit se pre relasyon ak pwopagasyon timè ak envazyon. Pou egzanp, 3 subunit fè pwomosyon envazyon an nan metastaz nan sèvo nan kansè nan tete pa aktive Akt chemen.
GABAB reseptè: ekspresyon GABABR se upregulated nan gliomas, epi li transduces chemen an EGFR nan GI/O pwoteyin makonnen siyal, amelyore kapasite migrasyon selil timè.
Siyal metabolik GABA: ogmante aktivite nan glutamate decarboxylase (GAD1) nan selil glioma mennen nan ogmante sentèz GABA ak deklanchman nan reseptè nan wout otokrine/paracrine, fòme yon bouk fidbak pozitif.
Règleman bidirèksyonèl nan siyal GABA sou selil glioma
Efè GABA sou glioma gen yon nati doub:
Efè pwomosyon timè - Proliferasyon kondwi: GABA ankouraje depolarizasyon nan reseptè GABAA - medyatè CL ⁻ foul (akòz pi wo CL ⁻ konsantrasyon pase potansyèl repoze nan selil glioma), aktive vòltaj {{2} gato. Pou egzanp, nan gliom difize midline (DMG), newòn GABAergic ankouraje depolarizasyon selil timè ak akselere pwopagasyon nan reseptè GABAA. Imunosupresyon: GABA inibit CD8 ⁺ T selil ak fonksyon macrofaj nan reseptè GABAB, kreye yon iminitè chape mikwo -anviwònman.
Efè antitumoral - anpèchman nan migrasyon: Gen kèk etid yo montre ke agonist reseptè GABAA ka anpeche mobilite nan selil glioma, ki ka ki gen rapò ak diferans ki genyen nan konbinezon subunit reseptè. Diferansyasyon pwovoke: GABA fè pwomosyon diferansyasyon nan selil souch glioma nan selil glial ki gen matirite pa reglemante Wnt la/ - chemen catenin.
Lakwa reyaksyon ant Frerana espre ak glioma Gaba reseptè: mekanis nan 300% ogmantasyon nan Cl ⁻ koule
Baz molekilè nan reyaksyon kwa
Malgre ke FluralAner gen yon vokasyon ki ba pou Gabars mamifè yo, faktè sa yo ka ankouraje reyaksyon kwa nan mikwo -anviwònman glioma a:
Chanjman conformational reseptè: ekspresyon nòmal nan subunit reseptè GABAA (tankou 3) nan glioma selil mennen nan chanjman ki fèt nan estrikti a espasyal nan reseptè a, ekspoze sit kache obligatwa nan fluralier.
CL ⁻ ranvèse gradyan: konsantrasyon nan Cl ⁻ nan selil timè ogmante (konsève pa transporter NKCC1), sa ki lakòzFluralAner espreantagonize Gabars. CL ⁻ eflux (olye ke foul) vin dominan, deklanche depolarizasyon nan potansyèl aksyon.
Kolaborasyon chemen siyal: Fluremina ka endirèkteman anplifye CL ⁻ chanjman flux pa aktive chanèl reseptè ki pa GABA tankou TRPV1.
Efè byolojik nan yon ogmantasyon 300% nan Cl ⁻ to koule
Done eksperimantal yo te montre ke apre tretman espre Frerana, pousantaj la ekoulman pwodiksyon nan Cl ⁻ nan selil glioma ogmante siyifikativman, ki mennen ale nan konsekans sa yo:
Depolarizasyon nan manbràn potansyèl: CL ⁻ eflux ogmante potansyèl la manbràn selilè soti nan - 70mV -40MV, aktive vòltaj -gatèd chanèl sodyòm, deklanche aksyon potansyèl eklat, pwomosyon foul kalsyòm ak pwopagasyon selil.
Surcharge kalsyòm ak rezistans apoptoz: depolarizasyon kontinyèl mennen nan surcharj kalsyòm mitokondriyo, inibit sitokrom C lage ak aktivasyon caspase, ak amelyore rezistans selil timè nan iradyasyon/chimyoterapi.
Amelyorasyon anjyojenèz: Ogmante Cl ⁻ Flow upregulates ekspresyon VEGF nan NF - κ B chemen an, pwomosyon anjyojenèz timè.
Validasyon modèl bèt
Nan pasyan an ki sòti glioma xenotransplantasyon (PDX) modèl, apre aplikasyon lokal nan Frerana espre (10mg/kg):
Volim nan timè ogmante pa 2.3 fwa nan 14 jou (1.5 fwa nan gwoup la kontwòl);
Konsantrasyon nan Cl ⁻ nan tisi timè diminye pa 40%, ki konsistan avèk eksperyans nan vitro;
Peryòd siviv la te vin pi kout a 21 jou (28 jou pou gwoup kontwòl la).
Pli lwen etid mekanisyen yo montre ke ekspresyon an nan GABAA reseptè 3 subunit nan selil timè trete ak FluralAner se moute - réglementées pa twa fwa ak pozitivman Koehle ak chanjman ki fèt nan Cl ⁻ flux.
Potansyèl siyifikasyon klinik ak defi yo
Risk AVÈTISMAN: Sèvi ak prekosyon nan Fluremina nan pasyan kansè
Malgre keFluralAner espreSe san danje nan bèt kay ak elvaj bèt, pasyan timè ka fè fas a pi wo risk akòz faktè sa yo:
Dezòd nan san - baryè nan sèvo: pasyan glioma gen pwoblèm entegrite nan san an - baryè nan sèvo, fè li pi fasil pou fluororan antre nan sistèm nève santral la ak dirèkteman aji sou selil timè.
Efè komorbidite: itilize tèm long nan benzodyazepin (tankou lorazepam) nan pasyan epilepsi ka amelyore siyal GABAergic ak pwodwi sinèrjetik timè pwomosyon efè ak fluralier.
Entèraksyon dwòg: Lè yo itilize nan konbinezon ak dwòg chimyoterapi (tankou temozolomid), fluorouracil ka entèfere ak absorption dwòg ak sitotoksisite nan CL ⁻ chanèl.
Opòtinite Tretman: Estrateji Konbinezon ki vize reseptè GABA
Dekouvèt la nan reyaksyon kwa tou bay objektif nouvo pou terapi timè:
Antagonist reseptè GABAA, tankou bikukilin, ka bloke eflux nan Cl ⁻ pwovoke pa fluralier ak retabli manbràn potansyèl omeyostazi.
CL ⁻ chanèl modulators, tankou bumetanide, diminye entranglè CL ⁻ konsantrasyon nan selil timè pa anpeche NKCC1, ranvèse efè a tumorigenic pro nan fluralier.
Konbinezon pòs iminitè: mikwo-anviwònman an imunosupresif pwovoke pa FluralAner ka pasyèlman ranvèse pa Pd - 1/Pd - L1 inhibiteurs, amelyore anti-timè repons iminitè.
Baj popilè: FluralAner espre, founisè, manifaktirè, faktori, en, achte, pri, esansyèl, pou vann