SR9011 likidse yon konpoze rechèch ki fè pati Rev - kategori agonist ERB la. Li sitou aji sou reseptè nikleyè yo rev - erba ak rev - erba ki gen rapò ak règleman an nan ritm byolojik (revèy byolojik). Fonksyon debaz li se enfliyanse pwosesis fizyolojik tankou metabolis, enflamasyon, ak ritm sirkadyèn pa aktive reseptè sa yo. Nan etid pre -klinik, SR9011 demontre potansyèl la ankouraje konsomasyon enèji, anpeche fòmasyon grès, ak amelyore maladi metabolik (tankou obezite ak dyabèt), epi yo ka potansyèlman pwolonje tan dòmi oswa ajiste sik dòmi.
Akòz byodisponibilite ki ba nan oral nan SR9011, yo ka fòmilasyon an likid dwe itilize pou nan vitro oswa etid piki bèt nan laboratwa a, men li pa gen ankò yo te apwouve pou itilize imen. Mekanis li yo nan aksyon enplike nan anpeche ekspresyon an nan jèn revèy debaz (tankou BMAL1), kidonk reglemante en wout metabolik. Kounye a, konpoze sa a toujou nan etap rechèch la, ak sekirite li yo, lontan - efè tèm, ak aplikasyon pou translasyonèl bezwen yo dwe plis verifye. Remak: ki pa - itilizasyon medikal ka pote risk, ak Aderans a rechèch etik ak règleman ki nesesè.
|
|
|
SR9011 Powder Coa
Avantaj teknik yo ak eksperimantal optimize nan preparasyon likid
SR9011likid,Kòm yon rev {- erb / agonist, demontre valè inik nan rechèch nerosyans ak entèvansyon nan maladi metabolik yo. Fòmilasyon likid li yo (likid SR9011) te optimisé nan teknoloji, adrese pwoblèm tankou solubility ki ba ak byodisponibilite limite nan formulations solid tradisyonèl yo, e li te vin yon zouti enpòtan pou rechèch laboratwa. Analiz sa a fèt soti nan aspè yo nan avantaj teknik ak optimize eksperimantal.
Avantaj teknik nan formulasyon likid
Segondè solubility ak rapid absòpsyon
Fòmilasyon likid la sèvi ak nano - teknoloji kouch enkapsule molekil yo SR9011 nan yon konpayi asirans lipid, siyifikativman amelyore solubilite li yo nan solisyon dlo. Pou egzanp, solubility nan fòmilasyon an tradisyonèl solid nan dlo pi se sèlman 0.1 mg/mL, pandan y ap fòmilasyon an likid, pa entwodwi solubilizers tankou polyoxyethylene ricinoleate, ogmante solubility a plis pase 5 mg/mL. Amelyorasyon sa a pèmèt dwòg la gaye nan aparèy gastwoentestinal la nan yon eta molekilè oswa patikil, akselere to absòpsyon ak ogmante byodisponibilite a pa 30% - 50%, espesyalman apwopriye pou rechèch nerosyans ki egzije kòmansman rapid.
Dòz presizyon ak estabilite
Se fòmilasyon an likid ki estoke nan tanperati ki ba (4 degre) ak yon 5% DMSO estabilizasyon, efektivman anpeche degradasyon dwòg. Done eksperimantal montre ke anba - kondisyon 20 degre, ka lavi sa a ki etajè nan fòmilasyon an likid dwe pwolonje a 6 mwa, pandan y ap fòmilasyon an tradisyonèl solid ka sèlman konsève pou 3 mwa nan menm kondisyon yo. Anplis de sa, atravè yon sistèm Rotary ponp distribisyon ponp, egzak mikwo-dòz (1 μl) kapab reyalize, satisfè bezwen yo divès nan eksperyans selil (0.1 - 10 μM ranje konsantrasyon) ak modèl bèt (10 - 100 mg/kg dosage).
MultidiRectional Administrasyon Adaptabilite
Fòmilasyon likid la sipòte divès metòd administrasyon tankou administrasyon oral, piki intraperitoneal, ak piki lar. Pou egzanp, nan modèl la sourit nan maladi alzayme a, piki intraperitoneal nan 100 mg/kgSR9011 likidSiyifikativman amelyore kapasite memwa espasyal, pandan y ap administrasyon oral kontoune premye a - pase efè nan absòpsyon entesten ak dirèkteman rive nan ògàn nan sib atravè venn lan Portal. Fleksibilite sa a bay sipò teknik pou diferan senaryo eksperimantal yo.
Estrateji optimize eksperimantal
Seleksyon nan faz mobil ak kondisyon kwomatografik optimize
Nan kromatografi likid - mas spèktrometri (LC - MS) deteksyon, konpozisyon nan faz mobil la dirèkteman afekte efikasite nan separasyon nan SR9011 ak metabolites li yo. Eksperyans lan montre ke lè w ap itilize yon acetonitrile - dlo (ki gen 0.1% fòmik asid) sistèm, faktè a retansyon (K) nan SR9011 siyifikativman ogmante kòm pwopòsyon a acetonitrile diminye. Apre "règ la triplet", chak rediksyon 10% nan rezilta acetonitrile nan ogmantasyon valè AK nan apeprè twa fwa. Atravè elution gradyan (premye pwopòsyon acetonitrile nan 90%, diminye pa 5% chak 5 minit), separasyon debaz nan SR9011 soti nan sibstans ki sou andojèn entèfere ka reyalize, ak yon limit deteksyon osi ba ke 0.1 ng/mL.
Aplikasyon nan sistèm manyen likid otomatik
Estasyon travay la otomatik (tankou MINILAB3000) sèvi ak modil entelijan pipetting kontwole erè a nan preparasyon solisyon SR9011 nan ± 1%. Pou egzanp, nan segondè - tès depistaj debi nan 96 - byen plak, sistèm lan ka otomatikman ranpli dilution dwòg, distribisyon echantiyon, ak operasyon etikèt, ak yon sèl echantiyon pwosesis volim ki rive jiska 288, ki se 10 fwa pi efikas pase operasyon manyèl tradisyonèl yo. Anplis de sa, ki pa - Kontakte Teknoloji Pipetting (tankou jenerasyon ultrasons gout) kapab reyalize nanoliter (NL) kontwòl volim, apwopriye pou etid sèl-selil entèvansyon nivo.
Amelyorasyon estabilite ak modifikasyon fòmilasyon
Pou adrese pwoblèm lan nan sedimantasyon sispansyon, diminye reyon patikil la nan echèl la nanomèt (<100 nm) and combining with surfactants (such as polysorbate-80) to form micelles can significantly delay the sedimentation rate. Experimental data shows that the optimized suspension has a sedimentation rate of less than 5% within 48 hours, and can quickly return to a uniform dispersion state after shaking. Additionally, using solid dispersion technology to melt SR9011 with hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) can form an amorphous solid solution, with solubility increasing by more than 2 times.
Entegrasyon Multi - OMICS Sipò Analiz
Se fòmilasyon an likid konbine avèk ekipman avanse tankou sou entènèt machin degazaj ak elektwo - detektè imidite (CAD) reyalize tras deteksyon nan SR9011 nan echantiyon konplèks byolojik (tankou omojene tisi nan sèvo). Pou egzanp, nan modèl maladi Parkinson la, yo te LC - HRMS teknik la itilize ansanm detekte SR9011 ak metabolit li yo SR9011 - glucuronide. Konbine avèk analiz transcriptomics, mekanis molekilè a pa ki li fè pwomosyon degradasyon nan - synuclein nan aktive chemen an otofag-lisosòm te revele.
Pwopriyete chimik debaz ak konsepsyon molekilè
Eleman debaz la nanSR9011 likidse yon rev - erb / agonist. Non chimik li se 3 - (((4 - chlorobenzyl) ((5 - nitrothiophen-2-il) methyl) amine) methyl) -n-pentylpyrrolidine-1-carboxamide. Fòmil molekilè a se c₂₃h₃₁cln₄o₃s, ak yon pwa egzak molekilè nan 479.04 g/mol. Molekil sa a reyalize règleman egzak nan revèy la byolojik pa rekritman nikleyè reseptè represè faktè (tankou NCOR) ak histone deacetylase 3 (HDAC3) anpeche transkripsyon an nan rev-ERB jèn sib (tankou BMAL1, revèy), kidonk fè egzèsis efè regilasyon li yo. Pwopriyete fizik li yo se jan sa a:
Solubility:Solubility a nan DMSO se pi gran pase oswa egal a 47.9 mg/mL, nan etanòl se pi gran pase oswa egal a 59.7 mg/mL, men li se mal soluble nan dlo (< 0.1 mg/mL). This property directly determines that the liquid formulation needs to adopt a composite system of organic solvents and solubilizers.
Estabilite:Materyèl yo anvan tout koreksyon an poud ka stably ki estoke pou 3 ane nan -20 degre, pandan y ap fòmilasyon an likid mande pou ajoute 5% DMSO kòm yon estabilizasyon epi yo te estoke nan -20 degre pou yon ekstansyon pou peryòd la validite a 6 mwa.
Pwosesis manifakti kle nan formulasyon likid
Optimizasyon sistèm sòlvan
Pou dlo a - solubl SR9011, manifakti a adopte yon sistèm sòlvan melanje nan DMSO ak etanòl. DMSO, kòm yon sòlvan fò polè, ka efektivman kraze lyezon yo idwojèn ant molekil, pandan y ap etanòl plis fè pwomosyon yap divòse pa diminye polarite a nan solisyon an. Done eksperimantal yo montre ke sistèm sa a ka ogmante solubilite dwòg la 96 mg/mL (DMSO) ak 96 mg/ml (etanòl), satisfè kondisyon ki nan segondè - formulasyon konsantrasyon.
Teknoloji nanoparticle kouch
Pou amelyore byodisponibilite, kèk manifaktirè prezante nanoparticles lipid (LNP) teknoloji kouch. Lè l sèvi avèk segondè - metòd la omojènizasyon presyon, SR9011 molekil yo enklizyon nan yon bilayer fosfolipid yo fòme nanoparticles ak yon gwosè patikil nan <100 nm. Teknoloji sa a ka ogmante pousantaj absòpsyon dwòg la nan aparèy gastwoentestinal la pa 2 fwa, pandan y ap diminye premye - efè pase.
Depo tanperati ki ba ak anbalaj
Formulasyon likid adopte yon ti pwosesis ranpli - tanperati. Se solisyon an plen nan boutèy vè mawon anba pwoteksyon nitwojèn pou fè pou evite ekspoze limyè ak degradasyon oksidasyon. Pandan pwosesis anbalaj la, se tanperati a entèdi kontwole anba a 4 degre, epi li se ranpli a egzak reyalize nan yon ponp Piston Rotary (1 μL), asire konsistans dòz.
Kalite kontwòl ak estanda tès yo
Pite verifikasyon
Pite yo teste lè l sèvi avèk segondè - pèfòmans likid kwomatografi (HPLC), ak yon C18 ranvèse - kolòn faz (4.6 × 250 mm, 5 μm) kòm faz nan estasyonè, asetonitrile {{6} dlo (ki gen 0.1% asid. Se longèdonn nan deteksyon mete nan 254 nm. Tan an retansyon nan SR9011 se apeprè 8.2 minit, ak pite a bezwen yo dwe pi gran pase oswa egal a 99% (HPLC metòd nòmalizasyon zòn).
Kontwòl malpwòpte
Enpurte potansyèl yo detekte avèk kromatografi likid - spectrometry mas (LC - MS), tankou entèmedyè unreacted (egzanp, 4-klorobenzylamin) oswa pwodwi degradasyon (egzanp, SR9011-glucuronide). Dapre direktiv yo ICH, kontni an nan yon salte sèl yo ta dwe mwens pase oswa egal a 0.1%, ak enpurte total yo ta dwe mwens pase oswa egal a 0.5%.
Tès estabilite
Tès estabilite akselere (40 degre /75% RH) montre ke kontni an nan fòmilasyon an likid diminye pa <2% nan 6 mwa, satisfè estanda yo USP. Long - tèm tès estabilite (-20 degre) konfime ke peryòd la validite ka pwolonje a 4 ane.
Senaryo aplikasyon ak optimize dòz
Rechèch revèy byolojik
Nan yon anviwònman konstan nwa, apre piki intraperitoneal nan 100 mg/kgSR9011 likidSourit, konpòtman an wou kouri montre dòz - rediksyon depandan, ak yon valè ED₅₀ nan 56 mg/kg. Done sa a bay yon metòd kontwòl egzak pou etidye maladi ki gen rapò ak revèy byolojik (tankou sendwòm reta faz dòmi).
Modèl maladi neurodégénératives
Nan APP/PS1 sourit transjenik, oral administrasyon nan SR9011 likid (50 mg/kg/d, pou 8 semèn) ka siyifikativman diminye zòn nan plak nan ipokanp la ak pi ba soluble nan yon nivo 42. Mekanis la enplike nan anpèchman nan ekspresyon BACE1 apre rev - ERB aktivasyon, kidonk bloke chemen an yon jenerasyon.
Entèvansyon maladi metabolik
Nan modèl sourit obèz, SR9011 likid kontwole rev - ERB jèn sib (tankou SREBF1, CYP7A1) amelyore maladi metabolis lipid. Done yo montre ke pwa nan sourit yo nan gwoup la tretman diminye pa 15%, ak nivo jèn sik nan san yo tonbe nan 30%.
Baj popilè: SR9011 likid, founisè, manifaktirè, faktori, en, achte, pri, esansyèl, pou vann