Piki metformin

Metformin konpetitivman mare nan sit la obligatwa ubiquinone nan konplèks mitokondriyo I, bloke etap inisyal la nan chèn transfè elèktron (ETC). Anpèchman sa a mennen nan efondreman nan gradyan an proton (Δ PSI m), yon diminisyon nan aktivite ATP synthase, ak yon gout byen file nan rapò entraselilè ATP / AMP. Yon etid ki te fèt pa Northwestern University nan 2023 te montre ke tretman metformin ka diminye nivo ATP nan selil timè yo pa 60% -70%, deklanche rapid aktivasyon AMPK (adenosine monofosfat aktive pwoteyin kinaz).

AMPK, kòm yon Capteur enèji selilè, deklannche plizyè repwogram metabolik lè deklanchman:
Oksidasyon asid gra amelyore: fosforil ACC (acetyl CoA carboxylase), anpeche sentèz asid gra, epi ankouraje oksidasyon -.
Upregulation nan absorption glikoz: Ogmantasyon absorption glikoz nan misk ak tisi adipoz atravè translokasyon GLUT4.
Pwoteyin entèz anpèchman: Fosforilasyon mTORC1 (mamifè rapamycin sib pwoteyin konplèks 1), bloke en S6K1 ak 4EBP1 siyal, ak anpeche pwopagasyon selil timè.

Selil timè yo depann sou glikoliz aerobic (efè Warburg) pou pwodui ATP, men metformin pwovoke chanjman metabolik yo anpil febli rezèv enèji yo:
Anpèchman glikoliz: Aktivasyon AMPK diminye pwodiksyon fruktoz-2,6-difosfat (F2,6BP) ak diminye pousantaj glikoliz pa anpeche PFKFB3 (6-phosphofructose-2-kinase/fructose-2,6-diphosphatase 3).
Blokaj fosforilasyon oksidatif: Anpèchman konplèks I dirèkteman deranje chèn respiratwa mitokondriyo a, fòse selil yo chanje nan yon chemen glikolitik ki pa efikas, men pwodiksyon ATP se mwens pase 10% nan nivo orijinal la.

Redwi akimilasyon laktat: Anpèchman glikoliz diminye pwodiksyon laktat, amelyore asidifikasyon mikro-anviwònman timè, ak amelyore efè domaj radyasyon sou ADN.
Prèv klinik: Nan selil kansè kolorektal SW480, konbinezon metformin ak radyoterapi te lakòz yon diminisyon 40% nan ekspresyon kle anzim glikolitik HK2 (hexokinase 2), yon diminisyon 55% nan nivo ATP intraselilè, ak yon diminisyon 70% nan kapasite fòme koloni.

Radyasyon iyonize jenere radikal gratis atravè ionizasyon dirèk ak idroliz endirèk, ki mennen ale nan kase doub strand ADN (DSBs), kraze yon sèl strand (SSBs), ak domaj baz. Selil timè yo konte sou de gwo sistèm reparasyon pou reponn a domaj:
Reparasyon rekonbinasyon omològ (HR): Li itilize BRCA1/2 kòm nwayo a ak sè kwomatid kòm modèl pou jisteman repare DSB.
Ki pa omològ junction tèminal (NHEJ): Byen vit konekte pwent kase nan pwoteyin tankou Ku70 / Ku80 ak ADN PKcs ka byen fasil prezante erè.

Dirèkteman anpeche ekspresyon pwoteyin HR reparasyon reyalize pa metformin downregulating ekspresyon kle HR pwoteyin atravè chemen AMPK/mTOR.
Rad51 anpèchman: Nan selil kansè nan pankreyas, metformin diminye nivo pwoteyin Rad51 a 60%, sa ki lakòz yon rediksyon 50% nan efikasite reparasyon HR.
Degradasyon ubiquitination BRCA1/2: Metformin aktive E3 ligase MDM2, fè pwomosyon degradasyon proteasomal nan BRCA1/2 ak febli kapasite reparasyon HR.

Piki metforminentèfere ak reparasyon NHEJ atravè estrès oksidatif:
Fosforilasyon anpèchman ADN PKcs: ROS (espès oksijèn reyaktif) akimilasyon mennen nan dephosphorylation nan serin 2609 nan ADN PKcs (ADN depandan pwoteyin kinaz subunit katalitik), ki fè li pa kapab rekrite faktè reparasyon.
Disosyasyon Ku70/Ku80: Konsantrasyon segondè nan ROS oksidasyon Cys58 ak Cys155 nan Ku70, deranje kapasite obligatwa yo nan fen ADN.
Eksperyans sou bèt: Nan yon modèl timè transplantasyon sourit toutouni, konbinezon metformin ak radyoterapi pwolonje dire fokis - H2AX (DSB makè) twa fwa epi redwi ekspresyon pwoteyin chemen siyal reparasyon (p-ATM, p-ATR) pa 70%.

Piki metforminogmante nivo ROS atravè yon chemen doub nan anpèchman konplèks mitokondriyo I ak repwogram metabolik:
Anpèchman nan konplèks I: Bloke transfè elèktron mennen nan flit elèktron, ki reyaji ak O ₂ pou jenere anyon superoksid (O ₂⁻⁻), ki Lè sa a, konvèti nan H ₂ O ₂ pa SOD (superoksid dismutase).
Oksidasyon asid gra amelyore: Acetyl CoA ki te pwodwi pa - oksidasyon antre nan sik TCA a, ankouraje pwodiksyon NADH ak plis vin pi grav anpèchman konplèks I.
Glutathione (GSH) rediksyon: Metformin inibit GCL (glutamat cysteine ​​ligase) ak GS (glutathione synthase), sa ki lakòz yon diminisyon 50% nan nivo GSH ak febli kapasite antioksidan selilè.

Domaj dirèk ADN ki te koze pa reyaksyon Fenton H ₂ O ₂ pou jenere radikal idroksil (· OH), ki dirèkteman atake zo rèldo fosfat sik ADN ak baz, ki mennen nan SSB ak domaj oksidasyon baz. Chak Gy radyasyon ka jenere apeprè 10 ⁵ · OH, ak pretretman metformin ogmante kantite · OH ki te pwodwi pa 2 fwa.

ROS kontwole radyosansiblite atravè molekil siyal sansib redox:
ASK1/JNK/c-Jun chemen aktivasyon: ROS oksid Cys250 nan ASK1 (apoptotic siyal reglemante kinaz 1), lage pwòp tèt ou anpèchman li yo, aktive JNK (c-Jun N{-terminal kinase) ak c{-Jun, pwomosyon selil apoptosis.

NF - κ B anpèchman: ROS oksid Cys179 nan I κ B alfa (faktè nikleyè kappa B inhibitory pwoteyin alfa), ankouraje degradasyon li yo ak divilge NF - κ B nan nwayo a. Sepandan, metformin anpeche aktivite IKK (I κ B kinaz) atravè AMPK, bloke translokasyon nikleyè NF - κ B, epi redwi ekspresyon pwoteyin anti apoptotik tankou Bcl-2 ak XIAP.
Eksperyans bèt: Nan modèl timè transplantasyon selil osteosarcoma U2OS, metformin konbine avèk radyoterapi ogmante nivo ROS nan timè a twa fwa ak ogmante pousantaj apoptoz selil pa 50%.