Tianeptinese yon medikaman antidepresyon ki vini tankou yon poud blan oswa blan ki gen gou anmè. Li gen bon solubility, solubility nan dlo a se 7.91g / L, men li se solubilite nan kèk solvang òganik, tankou asetòn, klowofòm ak sulfoksid dimethyl. Relativman ki estab nan kondisyon sèk ak lonbraj, men sansib a oksidasyon ak idroliz nan limyè solèy la ak kondisyon imid. Li ta dwe estoke nan yon anviwònman ki byen fèmen, fè nwa ak sèk. Li se yon dwòg antidepresyon ki gen bon pwopriyete fizik. Se poutèt sa, li se nan gwo siyifikasyon etidye sentèz la ak aplikasyon nan sibstans la.
Tianeptine (asid buspiranik) se yon dwòg antidepresyon ki amelyore sentòm depresyon pa modulation nerotransmeteur ak neroreaktivite. Li ka prepare pa yon kantite diferan wout sentetik, ke nou dekri an detay anba a.
1. Metòd sentèz in situ:
Metòd la te devlope orijinal an 1980 pa chimis franse Antoine Nonclercq. Nan metòd sa a, solisyon asid benzoik (yon konpoze ki fasilman disponib) ak thiophenecarbaldehyde yo melanje ak chofe nan prezans yon baz yo fòme asid buspironic. Reyaksyon sa a jwenn pa reyaksyon adisyon asid nikleyik (Adisyon konjige) ak reyaksyon laktonizasyon sou carbonyl nan fòmaldeyid thiophene.
Tianeptine se yon dwòg ki itilize pou trete depresyon. Metòd sentèz in situ li gen ladan twa etap sa yo:
1.1. Asid ftalik reyaji ak isopropanol asetal pou fòme diisopropyl o-isopropoxybenzoate (DPA).
Ekwasyon reyaksyon: asid ftalik plis 2-isopropanol → diisopropyl o-isopropoxybenzoate plis H2O*
Premyèman, ajoute asid phtalic ak izopropanol nan raktor a, melanje byen pa brase ak chofaj. Lè sa a, ajoute acetal katalis ak estabilize, Lè sa a, ogmante tanperati reyaksyon an a 120 degre, epi pote soti nan reyaksyon an pou 4-6 èdtan. Finalman, pwodwi reyaksyon an te refwadi ak filtre.
1.2. DPA reyaji ak oksid etilèn pou jenere 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[4,5]dioxolinyl-3,5-diisopropoxybenzoic asid (THB).
Ekwasyon reyaksyon: diisopropyl o-isopropoxybenzoate plis ethylene oksid → 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[4,5]dioxolyl-3,5-diisopropoxy phenylbenzoic acid plis 2-izopropanol
Premyèman ajoute DPA ak oksid etilèn nan chodyè reyaksyon an, chofe l a apeprè 80 degre, epi kontinye reyaksyon an pou 5-6 èdtan. Pwodwi yo pral piti piti fòme. Apre reyaksyon an fini, se pwodwi a premye ekstrè ak izopropanol, ak Lè sa a, ekstrè a sibi ekstraksyon kouch ak yon sèten pwopòsyon dlo pou jwenn pwodwi THB a.
1.3. Nan prezans cyclopropanone ak 6-asid aminokaproik, THB sibi acylation, rediksyon carbonyl ak decarboxylation pou jenere Tianeptine.
Ekwasyon reyaksyon: 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[4,5]dioxolinyl-3,5-diisopropoxybenzoic acid plis cyclopropanone plis 6-aminocaproic acid plis H2SO4 → Tianeptine plis CO2 plis H3PO4 plis H2O
Premye mete tout THB, cyclopropanone ak 6-asid aminocaproic nan chodyè reyaksyon an, epi ajoute H2SO4 kòm yon katalis. Tanperati reyaksyon an te ogmante a 80-85 degre C., epi tan reyaksyon an kontinye pou 6-8 èdtan jiskaske reyaksyon an te konplete nèt. Lè sa a, pwodwi reyaksyon an refwadi, netralize, filtre, lave epi seche pou finalman jwenn pwodwi Tianeptine ak pite segondè.
Pou rezime, metòd sentèz Tianeptine in situ gen ladan plizyè etap tankou reyaksyon acetal, reyaksyon oksid etilèn ak acylation, rediksyon karbonil ak reyaksyon dekarboxylation. Nan pwosesis preparasyon aktyèl la, li nesesè asire kontwòl la nan kondisyon reyaksyon, itilize nan katalis ak pirifikasyon nan pwodwi yo, yo nan lòd yo jwenn bon jan kalite pwodwi Tianeptine.
2. Metòd sentèz Giacomini:
Prensip sentèz sa a se reyaji 5-kloro-thiophene-2-formil klori ak bromoacetate pou jenere 5-kloro-2-({2-bromoethoxy)-thiophene. 5-Klor-2-(2-bromoetoksi)tiofèn reyaji ak benzoat pou pwodui 5-kloro-2-({2-metoksifenil)-butanespironat etil. Konpoze sa a idrolize bay Tianeptine.
Metòd sentetik Giacomini se yon kalite wout sentetik souvan itilize nan Tianeptine, ak prensip reyaksyon chimik li yo se jan sa a:
1. Nan prezans asid silfirik, 2,5-dimetilanilin reyaji ak pèkarbonat potasyòm pou fòme dimethylaryl ketone.
2. Reyaksyon kondansasyon Knoevenagel dimethylaryl ketone ak thiadiazole anba kataliz asid silfirik bay 7-(2,5-dimethylphenyl)-3-thiadiazolyl-2-butenoic asid.
3. 7-(2,5-dimethylphenyl)-3-thiadiazolyl-2-asid butenoik sibi rediksyon idrojenasyon an prezans borohydride sodyòm pou jenere Tianeptine.
Etap sentetik:
(1) Sentèz dimethyl aryl ketone:
(1.1) Mete 2,5-dimetilanilin ak pèkarbonat potasyòm nan yon flakon reyaksyon, ajoute yon ti kantite asid silfirik, epi brase pou melanje.
(1.2) Ajoute yon gwo kantite asid silfirik epi reyaji pou 2 èdtan anba kontwòl tanperati. Tanperati reyaksyon an ta dwe kenbe apeprè 0 degre a 5 degre. Apre reyaksyon an, yo te jwenn yon presipite zèb-vèt pa filtraj.
(1.3) Yo te ajoute presipite a nan klowofòm, epi li rkristalize ak etanòl pou jwenn kristal blan ki tankou zegwi. Apre filtraj ak siye, pwodwi dimethyl aryl ketone te jwenn.
(2) Sentèz 7-(2,5-dimethylphenyl)-3-thiadiazolyl-2-butenoik asid:
(2.1) Ajoute dimethyl aryl ketone ak thiadiazole nan cyclohexane epi brase pou melanje.
(2.2) Ajoute yon gwo kantite asid silfirik epi reyaji nan 40 degre pou 30 minit. Apre reyaksyon an, refwadi nan tanperati chanm, yo te ajoute brominasyon separeman, epi li te reyaji ankò nan 40 degre pou 1 èdtan. Apre reyaksyon an te fini, yo te jwenn yon kouch wouj sodyòm carbonate.
(2.3) Yo te filtre kouch kabonat sodyòm wouj la pou jwenn pwodwi asid 7-(2,5-dimethylphenyl)-3-thiadiazolyl-2-butenoik.
(3) Sentèz Tianeptine:
(3.1) Ajoute 7-(2,5-dimethylphenyl)-3-thiadiazolyl-2-asid butenoik ak sodyòm borohydride nan etanòl epi brase pou melanje.
(3.2) Nan tanperati chanm, dichloromethane te ajoute tou dousman gout nan solisyon reyaksyon an anba vibran konstan, epi li te reyaji pou 2 èdtan. Chofaj yo ta dwe kontinye pandan pwosesis la pou asire pwogrè reyaksyon an.
(3.3) Apre reyaksyon an fini, asid idroklorik dilye ajoute gout nan pH 2. Kouch òganik la te ekstrè ak n-hexane, epi pwosesis ekstraksyon an te repete plizyè fwa pou retire enpurte. Lè sa a, sòlvan an retire pa filtraj pou jwenn pwodwi a nan Tianeptine.
3. wout Lundbeck:
Materyèl demaraj wout Lundbeck la se 2-(4-fluorofenil)propanoik asid, ki se sentetize pa acylation ak reyaksyon reyaji nan 5-methyl-2-(4- fluorophenyl)-4-fenil -Etil 4,5-dihydrothiophene-3-carboxylate. Apre sa, karboksilat etil sa a idrojene pou bay etil 5-metil-2-(4-fluorofenil)-4-fenil-4,5-dihydrothiophen{{16 }} hydroxyacetate. Glikolat etil sa a sibi sikilasyon nan kondisyon alkalin pou pwodui Tianeptine.
4. Alexander McClay Williams:
Metòd sa a baze sou reyaksyon carbonylation. Premyèman, 1,4-butanediol dipropionate ak 3-amino-5-bromothiophene sibi yon reyaksyon kondansasyon an prezans DMF. Apre sa, konpoze an jwenn apre depwoteksyon acylated ak asid benzoik nan prezans kabonat potasyòm. Finalman, pwodui sa a sibi idroliz ak laktonizasyon nan kondisyon alkalin pou bay Tianeptine.
5. Metòd sentèz Rao S. Rapaka:
Nan metòd sa a, 5-bromo-2-tiofèn zoranj reyaji ak klori sulfonil pou jenere 5-bromo-2-sulfonyl chlorothiophene. Lè sa a, konpoze sa a reyaji ak asid benzoik nan DMF pou bay 5-benzoyloxy-2-sulfonylchlorothiophene. Lè sa a, li reyaji ak ethylenediamine nan tanperati ki wo pou fòme sèl sodyòm Tianeptine.
Rezime:
Tianeptine se yon dwòg antidepresyon ki pisan ki lajman itilize atravè lemond. Senk metòd sentetik prezante pi wo a gen diferan sous entèmedyè ak kondisyon reyaksyon, yo chak ak pwòp avantaj ak dezavantaj li yo. Pami yo, metòd sentèz in-situ a gen reyaksyon senp ak matyè premyè fasil pou jwenn; bon jan kalite entèmedyè wout Lundbeck a relativman wo, sede a ba, epi yo pwodwi yon gwo kantite fatra; difikilte prensipal la nan wout la sentèz Alexander McClay Williams manti nan reyaksyon an plizyè etap; metòd la sentèz nan Rao S. Rapaka Bon jan kalite a nan entèmedyè se pi wo epi li mande pou preparasyon atansyon, pandan y ap metòd la Giaco Mni se pi konplike, men li ka jwenn pi wo pwodiksyon an.