Ki Mekanis Aksyon Pasireotide?

Pasireotid se yon senp orijinal nan somatostatin ki te vinn yon tòn nan konsiderasyon nan zòn nan andokrinoloji paske nan pwopriyete patikilye famasi li yo ak aplikasyon espere nan medikaman. Fonksyon li kòm yon cyclohexapeptide Enjenieri pa obligatwa ak aktive reseptè somatostatin (SSTRs) nan divès tisi kò. Nan antre nan blog sa a, nou pral fè rechèch sou sistèm aktivite pwodwi a, konpare li ak sa ki analòg somatostatin lòt ak wè ki jan enpak restorative yo reyalize pa règleman li yo nan chemen siyal en ak restriksyon sou SSTRs.

Limitasyon ak aktivasyon reseptè somatostatin (SSTR) se sistèm aksyon esansyèl pasireotide. SSTR yo se G-protein-coupled reseptè (GPCRs) ki sikile lajman atravè divès tisi, ki gen ladan fondasyon an pwoteje, pankreyas, anpil gastwoentestinal, ak ògàn pitwitè. Senk subtip SSTR yo se SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4, ak SSTR5. Gen yon kapasite fizyolojik diferan ak transpò tisi pou chak nan subtip sa yo.

Pasireotide gen zòn fòs pou SSTR 1, 2, 3, ak 5. Anplis de sa, li posede anpil pwopriyete ki mete restriksyon sou. Optreotide ak lanreotide, yon lòt de analogue somatostatin, sou yon nivo trè fondamantal mare nan SSTR2. Aksepte li trè konvenkan nan jere kondisyon espesifik neroendokrin tankou maladi Cushing ak akromegali akòz pwofil vaste reseptè li yo limite.

Lè pwodwi a mare ak SSTRs, li chanje varyete reseptè a, sipòte pwoteyin G ki gen rapò, espesyalman fanmi Gi/o, ki pa gen pouvwa pou pwazon koklich. Entetik ki nan risk pou amelyorasyon nan cyclic AMP (cAMP), yon dezyèm dispatch debaz trase nan ak pwosesis selil diferan, se kontwole lè Gi / o pwoteyin yo kòmanse.

Diminye pasireotide nan nivo cAMP ak gwo enpak sou sibstans selil neuroendokrin ak koule peptide. Emisyon chimik adrenokortikotwòp (ACTH) ki soti nan selil kortikotwòf pitwitè yo, ki se kòz prensipal kòtisol maladi Cushing a, se aktyèlman redwi pa pwodwi. Menm jan ak fason li kontwole ekoulman òmòn kwasans (GH) ak faktè kwasans ki sanble ak ensilin (IGF-1) sou selil somatotwof yo, ki deregleman nan akromegali, li mare ak SSTR2, SSTR3, ak SSTR5.

Limitasyon nan pwodwi a SSTR yo ka pètèt ajiste miltiplikasyon selil, apoptoz, ak lage sibstans. Li te parèt pou sispann ogmantasyon nan diferan selil avansman, ki gen ladan sa ki soti nan kansè neroendokrin, maladi nan pwatrin ak pwostat, devlopman danjere neroendokrin, ak adenom pitwitè. Konsekans antiproliferatif sa a te fèt pa rekonesans nan trape sik selilè ak apoptoz kòm byen ke kontrent nan faktè avansman salè chemen tankou mitogen-orded protein kinase (MAPK) ak phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) chemen. .

Anplis de sa, li te demontre ke anpèchman Pasireotide a nan SSTRs gen yon efè imunomodulateur, sijere ke li ka pi efikas kòm yon tretman pou kèk kondisyon. Yon pakèt selil ki an sekirite, ki gen ladan monosit, lenfosit, ak makrofaj, eksprime SSTR yo. Li ka kòmanse SSTRs, ki ka modifye kapasite selil rezistan yo epi kouvri kreyasyon sitokin ki fè mal yo.

An konklizyon,PasireotidEfè benefisye yo se sitou akòz kapasite li nan mare nan reseptè somatostatin, patikilyèman SSTR1, SSTR2, SSTR3, ak SSTR5, atravè yon varyete mekanism, ki gen ladan imunomodulasyon, anpèchman emisyon chimik, apoptoz, ak modifikasyon kwasans. Kòm yon rezilta nan pwofil restriksyon reseptè laj li yo, li pi solid nan trete kèk pwoblèm neroendokrin. Nan fason sa a, li ka itil nan diferan kondisyon divès kote SSTR yo fèmen nan patojèn maladi.

Lè pasireotide lye ak reseptè somatostatin (SSTRs), yon pwogresyon nan okazyon ki vin apre rive, ki finalman entèvni enpak restorative nan medikaman an. Gen divès kalite kourye intraselilè, kinaz, ak faktè dosye ki angaje ak wout sa yo diferan ak konplèks siyal. Nou pral egzaminen kle pasireotide en siyal chemen ak efè yo sou mekanis aksyon dwòg la nan seksyon sa a.

Youn nan modulateur siyal prensipal yo ke pwodwi a itilize se chemen an cyclic AMP (cAMP). Kòm deja deklare, li mare ak SSTR yo ak aktive Gi/o pwoteyin, bese nivo cAMP entraselilè ak anpeche adenylyl cyclase. Rediksyon nan cAMP esansyèlman enfliyanse diferan pwosesis selil, ki gen ladan lage sibstans, repetisyon selil, ak bon jan kalite enonksyon.

Li toufe emisyon ACTH ak GH nan selil neroendokrin, pou egzanp, kortikotwòf pitwitèr ak somatotwof, lè li anpeche cAMP signalisation. Sa a se akonpli pa chanje divès kalite efè en nan cAMP, tankou pwoteyin kinaz A (PKA) ak pwoteyin komès inisye pa cAMP dirèkteman (Epacs). Paske li inibit PKA ak Epacs, li gen yon enpak sou modèl ekspresyon jèn nan selil sa yo ak repwesyon sentèz òmòn ak lage.

Yon lòt gwo chemen sa yo chanje pa li se chemen an mitogen-impulsed protein kinase (MAPK). Chemen MAPK a, yon regilatè kle nan pwopagasyon selil, diferansyasyon, ak siviv, te lye ak anpil maladi neoplastik ak enflamatwa. Li te montre li mare ak SSTRs, anpeche aktivasyon an nan Raf, MEK, ak ERK kinases ak lòt konpozan chemen MAPK.

Nan yon varyete selil kansè yo, efè antiproliferatif ak apoptotik Pasireotide yo ogmante pa anpèchman chemen MAPK la. Pou egzanp, yo te montre kache pwodwi a nan maketing MAPK nan reprime mouvman sik selil ak aktive apoptoz nan adenom pitwitèr, sa ki lakòz anpèchman kwasans ak rezilta klinik. Menm jan an tou, kapasite Pasireotide pou ralanti kwasans kansè ak amelyore efikasite lòt tretman apwouve yo te antrave pa kapasite li pou balanse chemen MAPK nan kansè neroendokrin yo.

Malgre chemen cAMP ak MAPK, pasireotide ki mete restriksyon sou SSTR yo ka menm jan an ekilibre chemen fosfatidilinositol 3-kinaz (PI3K). Aktivasyon nan chemen PI3K-yon kontwolè fondamantal adisyonèl nan devlopman selil, dijesyon, ak andirans-te lye ak yon varyete de maladi ak pwoblèm metabolik. Li te ekspoze ke li reprime chemen an PI3K nan yon varyete de kalite selil, ki gen ladan neuroendocrin ak selil kansè nan pitwitè.

Règleman pwodwi a nan chemen an PI3K gen enplikasyon enpòtan pou efè metabolik ak antitumoral li yo. Nan adenom pitwitèr, pou egzanp, kouvèti a nan PI3K deklare li te montre redesign sifizans nan inibitè mTOR, pwovoke degize devlopman plis enpòtan ak chipped ale nan rezilta klinik yo. Anpèchman pwodwi a nan chemen PI3K nan pankreyas la ka gen efè adisyonèl sou dijesyon glikoz ak liberasyon ensilin, men faktè egzak yo rete yon mistè.

PasireotidLiaison SSTR yo ka afekte lòt pwosesis selilè ak chemen siyal tankou siyal kalsyòm, aktivite chanèl ion, ak reyòganizasyon sitoskelèt. Efè sa yo divès kalite kontribye nan efè pleyotropic pwodwi a nan divès tisi ak kontèks maladi.

Balans divès chemen signalisation en, ki gen ladann cAMP, MAPK, ak PI3K chemen, konstitye eleman nan aktivite pwodwi a. Kòm yon rezilta nan anpèchman Pasireotide nan chemen sa yo, gen yon kantite efè selilè pwovoke, ki gen ladan yon chanjman nan metabolis, yon rediksyon nan pwopagasyon selil, yon ogmantasyon nan apoptoz, ak yon diminisyon nan sekresyon òmòn. Itilite Pasireotide ak devlopman nouvo tretman pou kondisyon neroendokrin ak lòt sitiyasyon kote SSTR yo jwe yon wòl enpòtan mande pou yon bon konpreyansyon sou relasyon konplike ki genyen ant chemen sa yo signalize ak fonksyon tisi-eksplis yo.

Pasireotide se youn nan anpil medikaman ki konsidere kòm analogue somatostatin. Octreotide ak lanreotide se de lòt manm nan gwoup sa a. Pandan ke remèd sa yo pataje yon koup nan kalite konparab nan aranjman yo nan aksyon, gen diferansyasyon kritik ki mete l 'nan bò a ak kache pwofil remakab sipò li yo. Nan segman sa a, nou pral contraste sistèm aktivite pwodwi a ak sa ki nan lòt analogue somatostatin epi diskite sou sa distenksyon sa yo ta ka vle di pou aplikasyon klinik yo.

Reseptè restriksyon pwofil pwodwi ak lòt analogue somatostatin yo se diferansyasyon esansyèl la. Octreotide ak lanreotide, premye jenerasyon analòg somatostatin yo, prensipalman mare ak SSTR2, ak yon pi ba afinite pou SSTR3 ak SSTR5. Nan lòt men an, li gen yon seri pi laj nan sit obligatwa ak yon gwo afinite pou SSTR1, SSTR2, SSTR3, ak SSTR5.

Adekwat restorative pwodwi a ak eleman nan aktivite yo siyifikativman afekte pa pwofil restriksyon reseptè laj li yo. Pasireotide, kontrèman ak somatostatin analòg ki pi espesifik, ka fè egzèsis efè inhibition pi fò ak pi konplè sou egzeyat chimik ak devlopman kansè nan konsantre sou divès kalite SSTR. Nan kondisyon tankou maladi Cushing ak akromegali, kote divès kalite SSTR yo asosye ak patojèn maladi, sa a se patikilyèman enpòtan.

Pou egzanp, adenom kortikotwòf nan maladi Cushing a gen nivo ki wo nan SSTR5, ki pa aktyèlman deziyen pa octreotide oswa lanreotide. Li efektivman siprime sekresyon ACTH ak nòmalize nivo kortisol nan yon kantite siyifikatif pasyan maladi Cushing ki swa echwe oswa ki pa kapab sibi operasyon akòz gwo afinite li yo pou SSTR5. Vitabilite amelyore sa a te demontre nan etid klinik preliminè, kote pwodwi a te depase fo tretman ak lòt tretman klinik an tèm de rezilta.

Adenom somatotwòf yo eksprime tou anpil soustip SSTR, ki gen ladan SSTR2, SSTR3, ak SSTR5, nan akromegali. Malgre ke octreotide ak lanreotide ka bese nivo GH ak IGF-1 nan anpil moun ki gen akromegali, gen yon chans pou kèk yo vin rezistan ak tretman an oswa sispann pran li tout ansanm. Etid la PAOLA sijere ke pi laj pwofil reseptè obligatwa li yo ka ede pasyan sa yo simonte rezistans ak amelyore kontwòl byochimik.

Pwofil ki restriksyon sou reseptè Pasireotide ka bay tou benefis konsènan enpak antiproliferatif ak antitumoral li yo, malgre pi bon rantabilite li nan kontwole emisyon chimik. Lè yo mete zewo sou divès kalite SSTR, li ka ajiste yon pi gwo limit nan chemen ann aval ki te atire ak amelyorasyon selilè ak pèseverans, menm jan ak chemen MAPK ak PI3K. Sa a ka gen yon enpak sou kòman li ka ankouraje apoptoz epi sispann kwasans timè nan tou de timè neroendokrin ak ki pa neroendokrin.

Nan nenpòt ka, li se enperatif yo obsève ke pi gwo pwofil limite reseptè pwodwi a ka menm jan an konekte ak yon lòt pwofil enpak konyensidans te kanpe soti nan lòt analogue somatostatin. Diferans ki pi evidan se ogmante risk Pasireotide pou ipèglisemi ak dyabèt melitu. Sa a aksepte kòm yon rezilta dirèk nan gwo pwoklizyon pwodwi a pou SSTR5, ki transmèt nan selil beta pankreyas yo epi li espere yon seksyon nan liberasyon ensilin. Lè yo anpeche sekresyon ensilin, li ka lakòz oswa agrave ipèglisemi, sa ki nesesè pou kontwole ak jesyon ak anpil atansyon nivo glikoz nan san pandan tretman an.

Akòz plis espesifik obligatwa yo nan SSTR2, octreotide ak lanreotide, nan lòt men an, gen yon pwofil metabolik pi favorab epi yo gen mwens chans lakòz ipèglisemi. Lè w konsidere estati glisemi pasyan endividyèl yo ak lòt faktè risk, diferans sa a nan pwofil efè ka fè li pi fasil yo chwazi somatostatin.

Lè w pran tout bagay an kont,PasireotidSistèm aktivite a varye de sa yo ki nan analogue somatostatin lòt fondamantalman akòz pasyalite pi enpòtan li yo pou SSTR1, SSTR2, SSTR3, ak SSTR5 reseptè restriksyon pwofil yo. Paske li vize yon seri pi laj de subtip SSTR, li pi efikas nan kontwole sekresyon òmòn ak anpeche kwasans timè, espesyalman lè plizyè subtip SSTR yo enplike. Nan nenpòt ka, efè segondè enkonfondab medikaman an, espesyalman aza elaji nan ipèglisemi, yo Anplis de sa afekte pa pwofil restriksyon reseptè ki pi vaste li yo. Konprann kalifikasyon sa yo se tèt chaje pou chwazi somatostatin debaz ki pi rezonab pou pasyan endividyèl ak ajou rezilta tretman pandan y ap mete restriksyon sou efè opoze.

1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... & Boscaro, M. (2012). Yon etid 12-mwa faz 3 sou pasireotid nan maladi Cushing. New England Journal of Medicine, 366(10), 914-924.

2. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... & Pasireotide C2305 gwoup etid. (2014). Pasireotide kont tretman kontinye ak octreotide oswa lanreotide nan pasyan ki gen akromegali mal kontwole (PAOLA): yon esè owaza, faz 3. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2(11), 875-884.

3. Cuevas-Ramos, D., & Fleseriu, M. (2014). Somatostatin reseptè ligand ak rezistans nan tretman nan adenom pitwitèr. Journal of Molekilè andokrinoloji, 52(3), R223-R240.

4. Bruns, C., Lewis, I., Briner, U., Meno-Tetang, G., & Weckbecker, G. (2002). SOM230: yon roman somatostatin peptidomimetic ak gwo somatotropin lage inhibition faktè (SRIF) obligatwa reseptè ak yon pwofil antisekretwa inik. European Journal of andokrinoloji, 146(5), 707-716.

5. Schmid, HA, & Schoeffter, P. (2004). Aktivite fonksyonèl multiligand analòg SOM230 nan subtip reseptè somatostatin recombinant imen sipòte itilite li nan timè neroendokrin. Neuroendocrinology, 80(Suppl. 1), 47-50.

6. Lacroix, A., Gu, F., Gallardo, W., Pivonello, R., Yu, Y., Witek, P., ... & Boscaro, M. (2018). Efikasite ak sekirite pasireotid yon fwa chak mwa nan maladi Cushing: yon esè klinik 12 mwa. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 6(1), 17-26.

7. Silverstein, JM (2016). Ipèglisemi pwovoke pa pasireotid nan pasyan ki gen maladi Cushing oswa akromegali. Pitwitè, 19(5), 536-543.

8. Henry, RR, Ciaraldi, TP, Armstrong, D., Burke, P., Ligueros-Saylan, M., & Mudaliar, S. (2013). Ipèglisemi ki asosye ak pasireotide: rezilta nan yon etid mekanik nan volontè ki an sante. Jounal la nan andokrinoloji klinik ak metabolis, 98(8), 3446-3453.