Fluralanerte vin youn nan konpoze izoxazoline ki pi etidye nan parazitoloji modèn ak farmakoloji veterinè. Pisans remakab li kont ektoparazit - tik, pis, ak lòt atwopod - soti nan yon mekanis molekilè presi ki enplike reseptè nerotransmeteur inhibiteur nan sistèm nève atwopod la. Konprann ki jan fluralaner reyaji ak reseptè GABA ouvè yon fenèt sou poukisa molekil sa a travay efikasman ak poukisa li kenbe pwomès sa yo pou kontinye rechèch ak devlopman komèsyal yo.
Fluralaner tablèt
1. Spesifikasyon jeneral (nan stock)
(1) Solisyon
(2) tablèt
(3) Piki
(4) Flite
(5) Gout
2.Personalizasyon:
Nou pral negosye endividyèlman, OEM / ODM, Pa gen mak, pou rechèch rechèch sèlman.
Kòd Entèn: BM-2-079
Fluralaner CAS 864731-61-3
Mache prensipal: USA, Ostrali, Brezil, Japon, Almay, Endonezi, UK, New Zeland, Kanada elatriye.
Ki jan Fluralaner mare ak reseptè GABA Arthropod?
Baz la estriktirèl nan obligatwa selektif
Fluralaner se yon konpoze isoxazoline, ke yo rekonèt pou gwo kapasite li pou mare nan ligand-kanal ion ki fèmen nan envètebre. Molekil la gen yon echafodaj aromat ki ranplase trifluorometil-e li anfòm trè byen nan yon plas alosterik nan domèn transmembran nan chanèl klori GABA-gated kristase yo. Pòch sa a fizikman separe de sit rekonesans GABA la. Li pafwa yo rele sit lyezon TBOB (t-butylbicyclophosphorothionate) oswa sit antagonis ki pa konpetitif. Sa vle di ke fluralaner pa fè konpetisyon ak GABA pou menm plas la.
Etid elèktrofizyoloji sou Drosophila melanogaster ak Musca domestica GABA reseptè yo te konfime ke fluralaner ka rive nan nanomolar -ranje konsantrasyon inhibitory (valè IC₉₀ souvan rapòte pi ba pase 10 nM nan preparasyon arthropod), ki trè diferan de ti jan li mare nan GABA-A reseptè nan mamifè yo. Molekil la se selektif paske sekans atwopod ak subinite reseptè vertebre yo diferan, espesyalman nan elis transmembran M2 ak M3.
Sa a bay yon eksplikasyon molekilè poukisa li an sekirite pou espès ki pa-sib yo.
Reseptè Subunit Seleksyon nan Arthropods
Fluralaner pa travay menm jan an sou tout subtip reseptè GABA. Syantis yo te jwenn ke reseptè ki gen RDL (Rezistans a Dieldrin) sou-inite gen kapasite ki pi fò yo mare. Sa a se paske sou-inite RDL la se sou-inite prensipal inhibitor yo jwenn nan pifò espès ensèk, soti nan tik nwa-janb yo rive nan pis chat la. Pòch transmembran idrofob subunite RDL a adapte parfe ak chenn bò lipofil fluralaner yo, kenbe konplèks dwòg-reseptè ki estab epi bloke kanal la pou pi lontan.
Fluralaner ak Entèfas Transmembrane Chanèl GABA-Gated yo
Achitekti nan rejyon an Channel Pore
Chanèl klori ki aktive pa GABA yo fè pati sipèfanmi reseptè Cys-bouk la. Chak reseptè k ap travay konpoze de senk sous-inite gwoupe simetrik ozalantou yon pò ki kondui iyon santral-. Chak souinite gen kat elis nan domèn transmembran li yo (M1–M4). Helix M2 ki soti nan chak subunite liy pò chanèl la. Sit lyezon antagonis ki pa konpetitif la se nan pwen rankont de elis M2 ak M3 ki tou pre, byen fon anndan koòdone transmembranan lipid-fè fas a. Sa a se egzakteman ki kotefluralanerkole nan manbràn selilè a.
Entèraksyon sa a te trase ak anpil detay lè l sèvi avèk syans demaraj enfòmatik ak tès deplasman radyoligand.
Avèk rezidi leucine ak treonin konsève nan helix M2 a, bag isoxazoline nan fluralaner fè lyezon idrofob enpòtan. An menm tan an, gwoup fliyò aryl konpoze an kwense nan yon espas -repouse dlo ki fòme nan pwen kote M1 ak M2 rankontre. De pwen kontak yo fè yon konplèks ki estab, segondè-afinite ki sispann koule iyon klori nan kanal la.
Konsekans blokaj transmembran
Konductans klori a desann anpil lè pò a transmembrane fizikman bloke. Nan newòn atwopod ki an sante, GABA-aflu klori fèmen se bagay prensipal ki anpeche newòn yo aji san kontwòl.
Li fè sa pa fè manbràn an plis chaje ak hyperpolarized.The transmembrane kontak se kote fluralaner pase nwit, ki konplètman elimine fren sa a. Rezilta a se yon reyaksyon chèn nan depolarizasyon newòn san kontwòl ki lakòz echèk mouvman, kriz, epi finalman paralizi nan atwopod ki afekte yo. Anrejistreman patch -ki pibliye nan newòn Rhipicephalus microplus yo montre ke tout chanèl yo bloke nan nivo ki sanble ak ekspoze plasma ki ka geri apre yo fin pran dwòg la nan bouch oswa aplike lokalman.
Poukisa Aktivasyon Reseptè GABA Gen pwoblèm pou Aktivite Fluralaner?
Wòl Channel Gating Eta a
Nan premye gade, li ka pa fè sans, men aktive reseptè GABA fè efè inhibition fluralaner a pi fò. Sa a se paske sit la obligatwa antagonis ki pa konpetitif nan domèn transmembrane a pi fasil pou ale nan lè kanal la chanje soti nan fòm repo (fèmen) li yo nan fòm ouvè (desansitize). Lè pwoteyin nan an repo, résidus idrofob yo bloke pasyèlman pòch la obligatwa, sa ki fè li pi difisil pou dwòg yo antre nan. Endogenous GABA lage dekonpoze kanal gating, ki chanje fòm nan helix la M2. Sa fè pòch la pi laj ak anpil akselere vitès la nan ki fluralaner mare.
Efè "blòk-chanèl louvri" sa a byen -koni nan domèn famasi reseptè Cys-bouk. Sa vle di ke fluralaner travay lè li konekte ak aktivite GABA nan sistèm nève atwopod yo. Se konsa, sinaps aktif yo vin pi bon kote pou dwòg yo bati.
Eta-Fluralaner Enhibisyon Reseptè GABA Depandan
Profilage sinetik nan entèraksyon dwòg-reseptè
Eta -anpèchman depandan se lè yon molekil kole ak yon pwoteyin sib pi fò lè li nan sèten eta konformasyon. Pou fluralaner, etid ki sèvi ak ze soti nan Xenopus laevis ki pwodui subinite RDL arthropod recombinant yo te montre ke eta yo reseptè ouvè ak desensibilize gen pi wo konstan asosyasyon pase eta a repo. Kontrèman, pousantaj separasyon an rete dousman kèlkeswa fòm kanal la. Sa vle di molekil yo rete nan pòch transmembrane a pou yon tan long an mwayèn.
Karakteristik dinamik sa a itil nan lavi reyèl. Paskefluralanerfondamantalman vin bloke nan chanèl la louvri oswa rilaks,
repete GABA lage nan junctions neuromusculaire artropod bati plis dwòg nan reseptè a, fè blokaj la pi fò sou tan. Pwosesis sa a ka ede eksplike poukisa efè dwòg la dire anpil tan nan laboratwa a-semèn jiska mwa nan kontwole ektoparazit apre yon sèl dòz.
Enplikasyon pou Mekanis Rezistans
Konprann rezistans sa ede tou lè w konnen ki jan lyezon ki depann de eta-fonksyone. Yo te jwenn mitasyon pwen nan subinite RDL, espesyalman sibstitisyon A301S/G nan helix M2, nan anpil popilasyon Drosophila, moustik, ak ti kòb kwiv. Mitasyon sa yo fè li pi difisil pou fluralaner mare lè yo dezòd konplemantarite jewometrik pòch transmembrane a.
Atwopod ki gen chanjman sa yo epi ki rezistan a dwòg gen pi wo valè IC₉₀. Sa a se paske konplèks dwòg-reseptè yo mwens ki estab. Pou jesyon alontèm -dwòg klas isoxazoline-, li toujou enpòtan pou kenbe je sou jèn RDL nan popilasyon ensèk nuizib sib yo.
Soti nan Obligatwa Reseptè GABA ak disfonksyon chanèl klori
Dezòd nan nerotransmisyon anpèchman
Echèk kanal klori se evènman ki pi pre fizyolojik ki konekte molekilè obligatwa ak efè danjere sou bèt vivan yo. Nan sitiyasyon ki an sante, klori k ap antre nan chanèl GABA-gated kenbe potansyèl manbràn negatif nan newòn kristase yo ak tèminezon nè motè yo. Balans iyonik la deplase nan depolarize manbràn soutni lè blokaj fluralaner-pwovoke sispann aflu sa a. Lè newòn yo domaje, yo antre nan yon eta ki rele tonik tire, ki se lè yo voye potansyèl aksyon tout tan san yo pa kontwole. Sa a itilize tout resous sinaptik yo epi fè pwodiksyon motè enstab.
Anrejistreman elektwomyografik nan misk janm tik yo ekspoze a kantite isoxazoline ki sanble ak sa yo te jwenn nan kò a kenbe chanjman sa a an tan reyèl, ki montre ke misk yo te soti nan pete motè ritmik nan kontraksyon tetanik soutni nan minit ekspoze dwòg.
Konductans klori ak letalite arthropod
Gen yon lyen klè ant pèt konduktivite klori ak lanmò atwopod yo. Chèchè ki te mezire koule nan klori nan nè ak misk atwopod yo te jwenn ke koupe GABA-kondiktans klori fèmen nan plis pase 70% toujou lakòz echèk mouvman ki pa ka ranje.
Dòz estanda fluralaner rezilta nan konsantrasyon ki bloke klori konduktivite byen pi wo pase nivo sa a nan espès atwopod ki sansib. Sa a se espesyalman enpòtan pou devlope entèmedyè medsin paske pwosesis sa a travay menm jan an nan diferan kalite atwopod, tankou tik difisil, tik mou, pis, ak pou, menm si gwoup sa yo gen genomic trè diferan. Paske rejyon transmembrane subunit RDL rete menm jan an, fluralaner ka itilize kòm yon echafodaj pou anpil diferan kalite etid ak kwasans parazit.
Konklizyon
Anplis de sa,Fluralanergen gwo efè antiparazit ki soti nan bloke kristase GABA-kanal klori ki fèmen sou plizyè nivo molekilè. Li lakòz yon reyaksyon chèn nan hyperexcitation newòn ki touye atwopod ki vilnerab nan konsantrasyon nanomolar lè yo lye nan koòdone transmembran nan RDL-ki gen reseptè, pran avantaj de aksè ki depann de eta-, ak pèsistans bloke konduktivite klori. Li an sekirite paske li sèlman mare nan sèten kalite reseptè atwopod epi li pa nan reseptè mamifè yo. Kòm rechèch sou chimi isoxazoline ap avanse, fluralaner ap kontinye itilize nan biznis ak kòm yon modèl pou konsepsyon nouvo molekil antiparazit.
FAQ
Q1: Ki sa ki fè fluralaner selektif pou reseptè GABA arthropod sou reseptè mamifè yo?
+
-
Selektibite a soti nan diferans ki genyen nan estrikti a nan domèn transmembrane nan chanèl klori GABA-gated yo. Reseptè atwopòd ki gen subunite RDL la gen yon pòch obligatwa idrofob ak kalite espesyal jewometrik ak elektwostatik ki fè echafodaj trifluorometil-ranplase fluralaner a kole ak yo trè byen. Diferan GABA nan mamifè-Yon sousinite reseptè yo gen diferan rezidi nan menm pozisyon transmembran. Sa fè li pi difisil pou dwòg ak reseptè yo mare ak travay ansanm.
Q2: Ki jan anpèchman eta-depandan pwolonje dire aksyon fluralaner?
+
-
Eta ouvè ak sansib nan chanèl klori GABA-gated se kote fluralaner mare pi souvan. Paske li pran anpil tan pou kraze, yon fwa li anndan pòch transmembrane a, molekil la rete la atravè anpil sik gating. Nan sinaps atwopod yo, ouvèti chanèl GABA-medyatè yo kontinye ap rechaje dwòg la nan sit lyezon an. Sa a kenbe kanal klori a bloke lontan apre konsantrasyon medikaman plasma kòmanse bese.
Q3: Èske mitasyon nan subunit RDL ka bay rezistans nan fluralaner?
+
-
Chanjman pwen, tankou A301S/G nan helix M2 nan subunit RDL la, yo te montre diminye afinite fluralaner pou lyezon pa chanje fòm pòch transmembrane a. Siveyans jaden yo te jwenn mitasyon sa yo nan yon kantite espès ensèk, ki gen rapò ak pi wo valè IC ak pi ba efikasite nan òganis vivan. Pou pwogram kontwòl ektoparazit ki dire lontan -, li sigjere pou kenbe yon je sou pousantaj alèl rezistans epi chanje klas konpoze lè sa nesesè.
Patenarya ak Bloomtechz pou Premium Fluralaner Supply
Nan Bloomtechz, nou gen plis pase 12 ane eksperyans nan sentèz òganik ak yon etablisman pwodiksyon 100,000 -kare-mèt ki sètifye GMP e ki satisfè nòm FDA Etazini, Inyon Ewopeyen an, Japon ak Lachin. Kòm yon seryefluralanerfounisè, nou ofri entèmedyè-famasetik yo ke yo te rigoureusement tcheke pou bon jan kalite twa fwa: nan plant la, pa pwòp ekip QA/QC nou an, ak yon twazyèm pati -otorite. Lojistik -jere ERP nou an asire tan datant yo kòrèk, pri yo klè, epi dokiman ladwàn yo mache byen. Bloomtechz ofri yon pwovizyon serye ak yon pri jis ki te sipòte pa yon responsablite reyèl, si ou bezwen ti kantite lajan pou yon laboratwa oswa gwo kantite lajan pou yon biznis.
Jwenn ekip nou an dirèkteman nanSales@bloomtechz.compou diskite sou kondisyon apwovizyone ou.
Referans
1. Ozoe, Y., Asahi, M., Ozoe, F., Nakahira, K., & Mita, T. (2010). Isoxazoline A1443 antiparazit la se yon bloke ki pisan nan chanèl klori ki fèmen ensèk ligand -. Kominikasyon rechèch byochimik ak byofizik, 391(1), 744–749.
2. Gassel, M., Wolf, C., Noack, S., Williams, H., & Ilg, T. (2014). Isoxazoline ectoparasiticide fluralaner nan roman: anpèchman selektif nan arthropod -asid aminobutyric{- ak glutamate-kanal klori fèmen ak aktivite ensektisid / akarisid. Ensèk byochimik ak byoloji molekilè, 45, 111-124.
3. Nakao, T., Banba, S., Nomura, M., & Hirase, K. (2013). Meta-ensektisid dyamid ki aji sou sit diferan nan reseptè RDL GABA a soti nan sa yo ki nan antagonis konvansyonèl ki pa konpetitif. Ensèk byochimik ak byoloji molekilè, 43 (4), 366-375.
4. Ihara, M., Buckingham, SD, Matsuda, K., & Sattelle, DB (2017). Inibitè chanèl klori GABA-: mòd aksyon ak rezistans. Pestisid byochimik ak fizyoloji, 137, 37-47.
5. Rufener, L., Danelli, V., Bertrand, D., & Sager, H. (2017). Isoxazoline ectoparasiticide lotilaner (Credelio™): yon antagonis ki pa-konpetitif espesifik nan -asid aminobutyric- envètebre yo (GABACls). Parazit & Vektè, 10(1), 1–12.
6. Casida, JE, & Durkin, KA (2015). Nouvo GABA reseptè pestisid objektif. Pestisid byochimik ak fizyoloji, 121, 22-30.