Résumé
Kolestewòlmetabolis jwe yon wòl esansyèl nan fonksyon ak polarizasyon makwofaj yo, yon popilasyon eterojèn selil iminitè ki gen wòl divès nan pwogresyon kansè. Atik sa a eksplore konpreyansyon aktyèl la sou ki jan metabolis kolestewòl kontwole repons antitumoral yo nan makrofaj yo, mete aksan sou potansyèl estrateji ki ka geri ou.
 |
 |
Entwodiksyon
Metabolis kolestewòl se yon pwosesis byolojik konplèks ki enplike sentèz, transpò, depo, ak degradasyon kolestewòl nan kò a. Kolestewòl se yon molekil lipid esansyèl ki sèvi kòm yon eleman estriktirèl nan manbràn selilè epi li se yon précurseur pou sentèz divès òmòn, asid bile, ak vitamin D.
Majorite kolestewòl nan kò a se sentèz nan fwa a ak trip, ak fwa a se sit prensipal la nan sentèz. Sentèz kolestewòl la kòmanse ak konvèsyon acetyl-CoA, yon sous-pwodwi metabolis selilè, nan 3-idwoksi-3-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA). Reyaksyon sa a katalize pa anzim HMG-CoA reduktaz, ki se yon anzim kle regilasyon nan sentèz kolestewòl.
Yon fwa sentèz, kolestewòl transpòte nan tout kò a nan patikil lipoprotein. Klas prensipal lipoprotein yo se lipoprotein wo dansite (HDL), lipoprotein ba dansite (LDL), ak lipoprotein trè ba dansite (VLDL). Patikil HDL transpòte kolestewòl soti nan tisi tounen nan fwa a pou eskresyon, pandan y ap patikil LDL ak VLDL transpòte kolestewòl soti nan fwa a nan tisi yo.
 |
 |
Metabolis kolestewòl nan makrofaj
Makwofaj konte sou kolestewòl pou byogenesis manbràn, siyal, ak pwodiksyon sitokin. Kolestewòl ka sentèz andojèn oswa akeri nan anviwònman an atravè reseptè scavenger. Balans ant sentèz kolestewòl ak ekoulman reglemante pa plizyè anzim ak transpòtè, tankou 3-idwoksi-3-methylglutaryl-CoA reduktaz (HMGCR) ak transpòtè kasèt ATP-obligatwa (ABC).
Wòl nan metabolis kolestewòl nan polarizasyon makrofaj
Polarizasyon makrofaj nan direksyon pou yon fenotip M1 (klasikman aktive) oswa M2 (altènativman aktive) enfliyanse pa metabolis kolestewòl. M1 makrofaj, ki karakterize pa pwodiksyon segondè proinflammatory cytokine, mande pou kolestewòl pou fonksyon optimal. Kontrèman, makrofaj M2, ki ankouraje kwasans timè ak anjojenèz, yo asosye ak ogmante depo kolestewòl.
Metabolis Kolestewòl ak Repons Antitumor ki Medite ak Macrophage
Prèv akimile sijere ke modile metabolis kolestewòl ka twonpe polarizasyon makrofaj nan direksyon pou yon fenotip antitumoral. Pou egzanp, anpeche sentèz kolestewòl atravè inibitè HMGCR fè pwomosyon polarizasyon M1 ak amelyore tiye timè macrophage-medyatè. Okontrè, eksitan kolestewòl ekoulman pa upregulating transpòtè ABC favè polarizasyon M2 ak pwogresyon timè.
Estrateji terapetik ki vize metabolis kolestewòl
Plizyè estrateji terapetik ki vize metabolis kolestewòl nan makrofaj yo ap eksplore pou tretman kansè. Men sa yo enkli itilizasyon inibitè HMGCR pou ankouraje polarizasyon antitumoral M1, osi byen ke devlopman nan nouvo dwòg ki ankouraje kolestewòl ekoulman ak anpeche timè-pwomouvwa polarizasyon M2.
Dènye rechèch
19 avril, gwoup rechèch Wang Hongyan nan Sant pou Ekselans nan Syans selil molekilè, Akademi Chinwa Syans, an kolaborasyon ak Shanghai University, Fudan University ak Shanghai Jiao Tong University, pibliye yon papye sou entènèt ki gen tit 25-Hydroxycholesterol regulates lysosome. Aktivasyon AMP kinaz ak metabolis nan iminite. Papye rechèch sou rprogramasyon pou edike makrofaj imunosuppressive. Etid sa a te dekouvri anzim kle nan metabolis kolestewòl CH25H ak metabolit 25-HC ki anpeche aktivasyon makwofaj enflamatwa, bay yon nouvo sib metabolik pou imunoterapi timè ki vize makrofaj, epi pwopoze yon metòd pou repwograme metabolis kolestewòl pou kontwole iminite natirèl. te genyen nouvo lide.
An repons a enfeksyon mikwòb patojèn, macrophages ka sekrete sitokin pro-enflamatwa ak entèferon pou elimine patojèn. Yo ka reponn a eksitasyon mikwo-anviwònman timè a oswa cytokine IL-4/IL{-13 epi eksprime cytokin anti-enflamatwa ak arginase (Arg1) pou konsome arjinin nan mikro-anviwònman an epi bloke pwopagasyon selil T ak timè. touye fonksyon. Metabolit kolestewòl yo se eleman enpòtan nan manbràn selilè ak manbràn òganèl epi yo ka kontwole pwopagasyon selil, migrasyon, enflamasyon ak lòt fonksyon, pandan y ap maladi kolestewòl yo asosye ak yon varyete de maladi. Byen bonè, etid yo te jwenn ke akimilasyon nan 7-dehydrocholesterol ka ankouraje pwodiksyon an nan interferon tip I, ki se opoze ak fonksyon an nan entèferon an anpeche kolestewòl. Kolestewòl soksid pou pwodui 25-idwoksikolestewòl (25-HC); an vire, 25-HC soksid pou pwodui 7a,25-idwoksikolestewòl. 25-HC ak 7a,25-idwoksikolestewòl ogmante nan san periferik pasyan ki gen maladi otoiminitè lupus eritematos (SLE). 7a, 25-idwoksikolestewòl diminye aparisyon SLE lè li lye ak aktive reseptè EBI2 G pwoteyin ki makonnen sou sifas makrofaj yo, sa ki anpeche ekspresyon divès chemokin ak faktè enflamatwa. Sepandan, ki jan metabolis kolestewòl kontwole fonksyon imunosuppressive yo ak mekanis molekilè makwofaj ki asosye ak timè (TAMs) rete klè.
Ekip la te itilize twa kalite makrofaj imunosuppressive, sètadi makrofaj M2 ki ankouraje pa sitokin IL-4 ak IL-13, makrofaj enkubasyon nan mwayen kondisyone nan liy selil kansè fwa Hepa1-6, ak timè solid. tisi yo. TAM yo klase yo te tcheke pou nivo ekspresyon nan anzim metabolis kolestewòl, epi li te jwenn ke kolestewòl 25-hydroxylase (CH25H) te pwovoke yo dwe trè eksprime. Etid anvan yo te konfime ke enfeksyon ankouraje ekspresyon segondè CH25H ak oksidasyon kolestewòl nan 25-HC, kidonk bloke viris la soti nan anvayi selil lame yo atravè fizyon manbràn. Etid sa a te jwenn ogmante nivo oxysterol 25-HC nan makrofaj M2, TAM, ak tisi timè yo. Lè w analize done pibliye, scRNA-seq te jwenn ke CH25H trè eksprime nan MARCO+TAM oswa LYVE1+TAM nan yon varyete tisi timè solid epi li negatif korelasyon ak pronostik pasyan timè yo.
Anplis de sa, etid yo te jwenn ke asid laktik nan mikroanvironman timè a ka pwovoke Ch25h ak sitokin IL-4/IL{-13 kontwole transkripsyon Ch25h atravè faktè transkripsyon STAT6 la. 25-HC akimile akimile nan lizozom makwofaj yo epi li fè konpetisyon ak kolestewòl pou l mare ak pwoteyin siyal GPR155 ki lokalize nan lizozòm pou anpeche deklanchman mTORC1. Lè yo amelyore deklanchman AMPKa, faktè transkripsyon STAT6 fosforil nan serin 564 pou amelyore aktivite transkripsyon STAT6 epi ankouraje makrofaj pou pwodui plis faktè Arg1 ak anti-enflamatwa. Nan makrofaj, frape Ch25h ka ranvèse fonksyon imunosuppressive TAM ak bloke devlopman divès kalite timè lar, akonpaye pa enfiltrasyon selil T amelyore ak aktivasyon ak ekspresyon segondè nan pòs iminitè PD-1 nan tisi timè yo. Se poutèt sa, konbinezon an nan anti-PD1 monoklonal antikò ka amelyore efè a anti-timè.
An rezime, vize kolestewòl oksidaz CH25H ankouraje transfòmasyon "timè frèt" nan "timè cho" epi li konbine pòs iminitè yo pou amelyore efikasite iminite timè yo. Ekip la te pwopoze konsèp nan lokalize oxysterols ak kolestewòl nan lizozòm ak balans mityèl ant de la pou kontwole sò macrophage. An menm tan an, yo elaji kolestewòl oksidaz CH25H ak oxysterol 25-HC soti nan domèn enfeksyon nan domèn imunoterapi timè.
Konklizyon
Metabolis kolestewòl jwe yon wòl fondamantal nan reglemante polarizasyon makrofaj ak fonksyon nan kansè. Lè nou vize metabolis kolestewòl, nou ka kapab itilize potansyèl antitumoral makwofaj yo epi devlope nouvo estrateji ki ka geri pou tretman kansè. Rechèch nan lavni ta dwe konsantre sou elisid mekanis molekilè ki kache nan polarizasyon makrofaj kolestewòl-medyatè ak eksplore potansyèl klinik la nan terapi metabolis kolestewòl ki vize.